в блистере 14 шт.; в коробке 1 блистер и 1 саше с водопоглощающей таблеткой.

C09BA04 Периндоприл и диуретики

Ингибиторы АПФ в комбинациях

I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

I15 Вторичная гипертензия

Таблетки белого цвета, продолговатые, с риской на обеих сторонах.

Комбинированный препарат, содержащий периндоприл (ингибитор АПФ) и индапамид (диуретик из группы производных сульфонамида). Фармакологическое действие Нолипрела^® обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого из компонентов. Комбинация периндоприла и индапамида усиливает действие каждого из них.

Нолипрел^® оказывает выраженное дозозависимое гипотензивное действие как на сАД, так и на дАД в положении «лежа» и «стоя». Действие препарата продолжается 24 ч. Стойкий клинический эффект наступает менее чем через 1 мес от начала терапии и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены.

Нолипрел^® уменьшает степень гипертрофии левого желудочка, улучшает эластичность артерий, снижает ОПСС, не влияет на метаболизм липидов (общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов) и углеводов (в т.ч. у больных с сахарным диабетом).

Периндоприл — ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II. АПФ (или киназа) является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием, так и разрушение брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. В результате периндоприл снижает секрецию альдостерона, по принципу отрицательной обратной связи увеличивает активность ренина в плазме крови, при длительном применении уменьшает ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. Эти эффекты не сопровождаются задержкой солей и воды или развитием рефлекторной тахикардии.

Периндоприл оказывает гипотензивное действие у больных как с низкой, так и с нормальной активностью ренина в плазме крови.

На фоне применения периндоприла отмечается снижение как сАД, так и дАД в положении «лежа» и «стоя». Отмена препарата не приводит к развитию гипертензивной реакции.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий, а также уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Сопутствующее назначение тиазидных диуретиков усиливает выраженность антигипертензивного действия. Кроме этого, комбинирование ингибитора АПФ и тиазидного диуретика также приводит к снижению риска гипокалиемии на фоне приема диуретиков. Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку.

При изучении показателей гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью было выявлено снижение давления наполнения в левом и правом желудочках сердца, снижение ОПСС, повышение сердечного выброса и увеличение сердечного индекса, повышение мышечного регионарного кровотока.

Индапамид по фармакологическим свойствам близок к тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле, что приводит к увеличению выделения с мочой ионов натрия, хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, усиливая тем самым диурез.

Гипотензивное действие проявляется в дозах, практически не вызывающих диуретического эффекта.

Индапамид снижает гиперреактивность сосудов по отношению к адреналину, не влияет на содержание липидов в плазме крови (триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПВП), углеводный обмен (в т.ч. у больных с сопутствующим сахарным диабетом).

Способствует уменьшению гипертрофии левого желудочка сердца.

Фармакокинетические параметры периндоприла и индапамида при комбинации не меняются по сравнению с их раздельным применением.

Периндоприл

Всасывание и метаболизм

После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется. Биодоступность — 65–70%. Приблизительно 20% общего количества абсорбированного периндоприла превращается в периндоприлат — активный метаболит. Прием препарата во время еды сопровождается уменьшением превращения периндоприла в периндоприлат (данный эффект не имеет существенного клинического значения).

C_max периндоприлата в плазме крови достигается через 3–4 ч после приема периндоприла внутрь.

Распределение

Связывание периндоприлата с белками плазмы обычно менее 30% и зависит от его концентрации в крови.

Диссоциация периндоприлата, связанного в АПФ, замедлена. Вследствие этого эффективный Т_1/2 — 25 ч. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции, а Т_1/2 периндоприлата при повторном приеме соответствует периоду его активности, таким образом, C_SS достигается в среднем через 4 сут.

Периндоприл проникает через плацентарный барьер.

Выведение

Периндоприлат выводится из организма с мочой. Т_1/2 — 3–5 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у больных с сердечной и почечной недостаточностью.

Cl периндоприлата при диализе — 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных с циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза. Однако концентрация образовавшегося периндоприлата не изменяется, и, следовательно, нет необходимости изменять дозу препарата.

Индапамид

Всасывание

Индапамид быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. C_max в плазме крови достигается через 1 ч после перорального приема.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови — 79%.

Повторный прием препарата не приводит к его кумуляции в организме.

Выведение

T_1/2 — 14–24 ч (в среднем 19 ч). Выводится в основном с мочой (70% от введенной дозы) и с калом (22%) в форме неактивных метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Эссенциальная артериальная гипертензия.

повышенная чувствительность к индапамиду и сульфонамидам; к периндоприлу и другим ингибиторам АПФ;

ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. на фоне приема ингибиторов АПФ);

гипокалиемия;

почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);

выраженная печеночная недостаточность (в т.ч. с энцефалопатией);

одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT;

беременность;

лактация (грудное вскармливание).

Нолипрел^® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Адекватных и контролируемых исследований по применению Нолипрела^® при беременности у людей не проводилось. Ингибиторы АПФ способны проникать через плацентарный барьер и приводить к возрастанию заболеваемости и смертности плода и новорожденного. Воздействие ингибиторов АПФ на плод во II и III триместрах беременности может приводить к развитию у новорожденного артериальной гипотензии, почечной недостаточности, деформации костей черепа и лица и даже к летальному исходу.

Имеются сообщения о развитии олигогидрамниона (выраженного уменьшения объема околоплодной жидкости), что обусловлено нарушением функции почек у плода. Олигогидрамнион может сопровождаться появлением у плода контрактур верхних и нижних конечностей, деформациями костей черепа и лица, гипопластическим развитием легких и замедлением внутриутробного развития. Младенцам, подвергшимся воздействию ингибитора АПФ внутриутробно, должно быть проведено тщательное обследование для исключения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Лечение олигурии следует сочетать с поддержанием адекватного уровня АД и почечной перфузии.

Имеются сообщения о замедлении внутриутробного развития, преждевременных родах, незаращении артериального (боталлова) протока, а также гибели плода на фоне приема ингибиторов АПФ при беременности. Однако точно установить, в какой мере в этих ситуациях определяющее значение сыграло назначение препарата, а в какой — фоновое заболевание матери, не представляется возможным.

В настоящее время отсутствуют какие-либо данные о влиянии ингибитора АПФ, назначаемого в I триместре беременности.

Если беременность наступила на фоне приема ингибитора АПФ, то прерывать ее нет необходимости, но следует немедленно прекратить прием препарата и провести УЗИ черепа плода. Женщины, беременность у которых наступила в период приема ингибитора АПФ, должны быть проинформированы о потенциальной опасности для здоровья плода.

Прием диуретиков, включая индапамид, может вызвать развитие плацентарной недостаточности и задержку внутриутробного развития плода.

Как периндоприл, так и индапамид могут проникать в грудное молоко. При необходимости назначения Нолипрела^® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Внутрь. Взрослым, включая пациентов пожилого возраста, — по 1 табл. в сутки, предпочтительно утром.

Пациентам с почечной недостаточностью при Cl креатинина ≥30 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Эффекты, обусловленные действием периндоприла

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия; в отдельных случаях — инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, аритмия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко  — снижение функции почек, протеинурия (у пациентов с клубочковой нефропатией); в отдельных случаях — острая почечная недостаточность. Незначительное увеличение концентрации креатинина в моче и плазме крови (обратимое после отмены препарата) наиболее вероятно при стенозе почечных артерий, лечении артериальной гипертензии с помощью диуретических препаратов, наличии почечной недостаточности. Возможно (обычно временное) повышение концентрации калия в плазме крови.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, повышенная утомляемость, астения, головокружение, лабильность настроения, нарушение зрения, звон в ушах, нарушение сна, судороги, парестезии, анорексия, нарушение вкусового восприятия; в отдельных случаях — спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель; редко — затруднение дыхания, бронхоспазм; в отдельных случаях — ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, тошнота, рвота, запор, диарея; редко — сухость во рту; в отдельных случаях — холестатическая желтуха, панкреатит, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны водно-электролитного баланса: повышает концентрацию калия за счет ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, приводит к уменьшению потери калия, вызванной индапамидом. Было показано, что на фоне приема Нолипрела^® снижение концентрации калия составляло менее 3,4 ммоль/л после 12 нед терапии у 2% больных. В основном же снижение концентрации калия после 12 нед терапии составляло 0,1 ммоль/л.

Со стороны системы кроветворения: анемия (у пациентов после трансплантации почки, гемодиализа); редко — гипогемоглобинемия, тромбоцитопения, снижение гематокрита; в отдельных случаях  — агранулоцитоз, панцитопения; возможна гемолитическая анемия (на фоне дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы).

Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд; редко — крапивница, ангионевротический отек; в отдельных случаях — многоформная эритема.

Прочие: редко — повышение потоотделения, снижение потенции.

Эффекты, обусловленные действием индапамида

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — головокружение, головная боль, астения, парестезии (обычно исчезают при уменьшении дозы препарата).

Со стороны пищеварительной системы: редко — тошнота, запор, сухость во рту; в отдельных случаях — панкреатит; при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Со стороны водно-электролитного баланса: возможны гипокалиемия (особенно у больных, относящихся к группе риска), снижение уровня натрия, сопровождающееся гиповолемией, дегидратацией организма и ортостатической артериальной гипотензией. Одновременная потеря ионов хлора может приводить к компенсаторному метаболическому алкалозу (частота возникновения алкалоза и его выраженность невелики). В отдельных случаях — повышение уровня кальция.

Со стороны обмена веществ: возможно увеличение содержания мочевины и глюкозы в плазме крови.

Со стороны системы кроветворения: в отдельных случаях — тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, аплазия костного мозга.

Дерматологические реакции: возможны кожные высыпания, геморрагический васкулит, обострение системной красной волчанки.

Аллергические реакции: у предрасположенных пациентов — кожные проявления.

Не рекомендуется одновременное применение Нолипрела^® и препаратов лития. Увеличение концентрации лития может привести к возникновению симптомов и признаков передозировки лития (вследствие снижения экскреции лития почками). Если сочетанную терапию, включающую ингибиторы АПФ и калийсберегающие диуретики, отменить невозможно, следует тщательно контролировать уровень лития и при необходимости корректировать дозу препарата.

Сочетание периндоприла с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия может приводить к существенному повышению концентрации калия в сыворотке крови (особенно на фоне почечной недостаточности) вплоть до летального исхода. Не следует назначать ингибиторы АПФ в комбинации с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия; исключение составляют пациенты с гипокалиемией (при постоянном контроле концентрации калия в плазме крови и параметров ЭКГ).

Следует принимать во внимание, что при применении индапамида в сочетании с калийсберегающими диуретиками или препаратами калия не исключается развитие гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у больных сахарным диабетом и почечной недостаточностью).

При одновременном применении эритромицина (для в/в введения), пентамидина, сультоприда, винкамина, галофантрина, бепридила и индапамида возможно развитие аритмии типа «пируэт» (к провоцирующим факторам относятся гипокалиемия, брадикардия или удлиненный интервал QT).

При применении ингибиторов АПФ, в т.ч. Нолипрела^®, возможно усиление гипогликемического действия инсулина и производных сульфонилмочевины. Развитие гипогликемии наблюдается крайне редко (увеличение толерантности к глюкозе и снижение потребности в инсулине).

При одновременном применении Нолипрела^® и баклофена происходит усиление гипотензивного действия (необходимо контролировать уровень АД и корректировать дозу Нолипрела^®).

При одновременном применении индапамида, входящего в состав препарата Нолипрел^®, и НПВС в случае обезвоживания организма возможно развитие острой почечной недостаточности (вследствие снижения клубочковой фильтрации). В таких случаях перед началом лечения следует обеспечить достаточную гидратацию организма и оценить функциональную активность почек. Необходимо также учитывать, что НПВС ослабляют гипотензивное действие ингибиторов АПФ. Установлено, что НПВС и ингибиторы АПФ обладают аддитивным действием в отношении гиперкалиемии, при этом также возможно снижение функции почек.

При одновременном применении Нолипрела^® и трициклических антидепрессантов, нейролептиков возможно усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

ГКС, тетракозактид уменьшают гипотензивное действие Нолипрела^® (задержка воды и электролитов в результате действия глюкокортикоидов).

При одновременном применении индапамида с антиаритмическими препаратами IА (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид) и III класса (амиодарон, бретилий, соталол) возможно развитие аритмии типа «пируэт» (к провоцирующим факторам относятся гипокалиемия, брадикардия или удлиненный интервал QT). При развитии аритмии типа «пируэт» не следует применять антиаритмические препараты (необходимо использовать искусственный водитель ритма).

При одновременном применении индапамида и препаратов, снижающих уровень калия (в т.ч. амфотерицин B при в/в введении, глюко- и минералокортикоиды при системном применении, тетракозактид, стимулирующие слабительные средства), повышается риск развития гипокалиемии (следует контролировать концентрацию калия и, при необходимости корректировать ее). При необходимости назначения слабительных средств следует использовать препараты без стимулирующего действия на моторику кишечника.

При одновременном применении Нолипрела^® с сердечными гликозидами следует учитывать, что низкий уровень калия может усиливать токсическое действие сердечных гликозидов. Следует контролировать уровень калия и ЭКГ и при необходимости корректировать проводимую терапию.

Молочнокислый ацидоз на фоне приема метформина связан, по-видимому, с функциональной почечной недостаточностью, которая обусловлена действием индапамида. Не следует применять метформин, если уровень сывороточного креатинина превышает 1,5 мг/дл (135 мкмоль/л) у мужчин и 1,2 мг/дл (110 мкмоль/л) у женщин.

Нолипрел^® повышает риск развития нарушений функции почек на фоне применения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ в высоких дозах. Перед применением йодосодержащих контрастных веществ необходимо провести регидратацию.

При одновременном применении с солями кальция возможно увеличение содержания кальция в плазме крови в результате снижения его экскреции с мочой.

При одновременном применении с циклоспорином повышается риск гиперкреатининемии.

Симптомы: выраженное снижение АД, тошнота, рвота, судороги, головокружение, бессонница, снижение настроения, полиурия или олигурия, которая может перейти в анурию (в результате гиповолемии), брадикардия, электролитные нарушения.

Лечение: промывание желудка, назначение адсорбентов, коррекция водно-электролитного баланса. При значительном снижении АД следует перевести больного в горизонтальное положение с приподнятыми ногами.

Периндоприлат может быть удален из организма с помощью диализа.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.