07 мая 2024 в 10:07

Александр Битохин

50866

Синдром Ретта и основные причины его развития

Синдром Ретта – редкое расстройство развития нервной системы, лечения которого в настоящее время не существует. Для него характерны тяжелые физические и когнитивные симптомы.

Синдром Ретта и основные причины его развития

Автор: Грета Фрайар, Институт биомедицинских исследований Уайтхеда

Синдром Ретта – редкое расстройство развития нервной системы, лечения которого в настоящее время не существует. Для него характерны тяжелые физические и когнитивные симптомы, многие из которых схожи с симптомами при расстройстве аутистического спектра.

Синдром Ретта вызывается мутациями в гене MECP2, который экспрессируется в мозге и, по-видимому, играет важную роль в поддержании здоровья нейронов. Ген расположен в Х-хромосоме, поэтому синдром в основном встречается у женщин. Чтобы разработать методы лечения синдрома Ретта, исследователи хотят больше узнать о MECP2 и его функциях в мозге.

Интегрированная карта эпигенома MECP2 в нейронах в норме и при синдроме Ретта. Credit: Erika Wang/MIT

Группа ученых, в том числе член-основатель Института Уайтхеда Рудольф Йениш, изучают MECP2 уже несколько десятилетий, но многое о нем все еще остается неизвестным. Белок, кодируемый геном MECP2, связывается с ДНК и влияет на уровень экспрессии других генов. Ранее не существовало полного списка этих генов, как не было и единого мнения о том, как именно MECP2 влияет на них.

Предыдущие исследования MECP2 основывались на предположении, что он является репрессором, снижающим экспрессию генов-мишеней. Однако исследования Йениша и соавторов показали, что MECP2 также действует как активатор, повышая экспрессию своих мишеней. Также неизвестен механизм действия MECP2.

Ограниченность технологий ранее не позволяла исследователям прояснить эти вопросы. Доктор Йениш и доцент Исследовательского центра при Монреальском университете Энтони Фламер использовали самые современные методы, чтобы ответить на актуальные вопросы о MECP2 и получить новое представление о его роли патогенезе заболеваний мозга.

Результаты исследования были опубликованы в журнале Neuron. Авторы также создали онлайн-хранилище данных о MECP2 – портал MECP2-NeuroAtlas.

"Я думаю, что эта работа кардинально изменит представление людей о том, как MECP2 влияет на развитие синдрома Ретта. Мы совершенно по-новому поняли механизм, что поможет обеспечить новые подходы к разработке методов лечения этого расстройства", - говорит профессор Йениш.

Картина функционирования MECP2 в мозге

Сначала исследователи создали полную карту того, где в последовательности генов нейронов человека MECP2 связывается либо внутри генов, либо в регуляторных областях ДНК рядом с ними. Они использовали подход под названием CUT&Tag, который позволяет выявлять взаимодействия белков с ДНК с высоким разрешением.

Было обнаружено более четырех тысяч генов, связанных с MECP2. Исследователи повторили картирование в нейронах с распространенными мутациями MECP2, связанными с синдромом Ретта, чтобы определить, где MECP2 истощается и приводит к развитию заболевания. Знание того, какие гены связывает MECP2, позволило ученым установить связи между его мишенями и структурами мозга. Они обнаружили, что многие из его мишеней участвуют в развитии и функционировании аксонов и синапсов нейронов.

Credit: Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

Было также проведено сравнение списка выявленных мишеней MECP2 с базой данных генов, связанных с аутизмом, Фонда Саймонса (Simons Foundation Autism Research Initiative, SFARI). Было выявлено, что 381 ген в этой базе данных является мишенью для MECP2.

Эти результаты помогут в определении механизмов, лежащих в основе сходных симптомов синдрома Ретта и аутизма, что является хорошей отправной точкой для изучения возможной роли MECP2 в развитии расстройств аутистического спектра.

"Мы создали первую интегрированную эпигеномную карту MECP2 в мозге в норме и при его заболеваниях, которая может стать базовым руководством для будущих исследований", - говорит доктор Лиу. "Знание того, на какие гены нацелен MECP2 и какие гены непосредственно поражаются при болезни, закладывает прочный фундамент для понимания синдрома Ретта и постановки вопросов о регуляции нейронных генов".

Исследователи также изучили механизмы усиления или ослабления экспрессии генов-мишеней под воздействием MECP2. Лиу и Фламер обнаружили случаи, когда MECP2 играет обе роли: активатора и репрессора.

Несмотря на то, что MECP2 чаще считают репрессором, ученые обнаружили, что он в основном он является активатором, что подтверждает более ранние выводы Йениша и Лиу. Один из новых экспериментов показал, что MECP2 активирует не менее 80% своих мишеней, а другой – до 88%.

Карта генов-мишеней, составленная исследователями, дала дальнейшее представление о MECP2 в роли активатора. Они обнаружили, что при активации MECP2 происходит связывание так называемого “сайта начала транскрипции” – участка ДНК перед геном. В этом месте клеточный механизм запускает процесс транскрипции гена в РНК, после чего РНК транслируется в функциональный белок, являющийся продуктом экспрессии гена.

Присутствие MECP2 в месте начала транскрипции, где начинается экспрессия генов, согласуется с его ролью активатора генов.

Далее исследователи попытались понять, какова роль MECP2 в активации генов. Они выяснили, с какими молекулами помимо ДНК MECP2 связывается в этом месте, и обнаружили, что MECP2 напрямую взаимодействует с белковым комплексом под названием РНК-полимераза II (RNA Pol II).

RNA Pol II – это клеточная машина, которая транскрибирует ДНК в РНК. RNA Pol II не может самостоятельно определять местоположение генов, поэтому ей требуется множество кофакторов или белков-котранспортеров, которые помогают ей выполнять свою работу.

Исследователи предполагают, что MECP2 служит одним из таких кофакторов, помогающих RNA Pol II инициировать транскрипцию генов, с которыми связывается MECP2. Структурный анализ MECP2 выявил части молекулы, которые связывают RNA Pol II, а другие эксперименты подтвердили, что потеря MECP2 снижает функцию RNA Pol II в соответствующих сайтах начала транскрипции, а также уровень экспрессии целевых генов.

Это позволяет предположить, что синдром Ретта может быть вызван снижением транскрипции генов-мишеней MECP2 из-за мутаций MECP2, которые не позволяют ему связывать RNA Pol II или ДНК. В соответствии с этой идеей, большинство мутаций MECP2, связанных с заболеваниями, являются мутациями “усечения гена”, при которых часть белка отсутствует, что может изменить взаимодействие между MECP2 и RNA Pol II.

Исследователи надеются, что их результаты не только изменят общее представление о MECP2, но и позволят глубже и шире понять, как MECP2 влияет на развитие и функционирование мозга. Это приведет к созданию новых разработок, которые помогут в лечении людям с синдромом Ретта и сопутствующими расстройствами, включая аутизм.

"Этот проект - отличный пример совместной работы с лабораторией Йениша", - говорит Фламер. "У ученых имелась конкретная проблема, связанная с синдромом Ретта, а у меня были навыки работы с технологией CUT&Tag, которая могла решить эту проблему. В ходе обсуждения мы поняли, что можем объединить наши усилия, и теперь у нас есть большое хранилище информации о MECP2 и его связях с заболеваниями".

Цитирование: Yi Liu et al, MECP2 directly interacts with RNA polymerase II to modulate transcription in human neurons, Neuron (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

Чтобы прокомментировать публикацию, необходимо зарегистрироваться.

Регистрация
Пограничное расстройство личности

22 апреля 2024 в 10:36

146560

Пограничное расстройство личности

Черты личности — это устойчивые паттерны восприятия, отношения к окружающей среде и самому себе. Когда они проявляются в различных социальных ситуациях и вызывают серьезные функциональные нарушения или субъективный дистресс, они представляют собой расстройство личности.

Врачебная ошибка или халатность?

19 июля 2024 в 12:43

42050

Врачебная ошибка или халатность?

Неправоту медика определяют двумя понятиями: врачебная ошибка и халатность. В чем между ними разница?

Аккредитация-2024

04 июня 2024 в 16:26

107629

Аккредитация-2024

Полнейшая инструкция для прохождения. 

Применение лекарственных препаратов off-label 2024

12 июня 2024 в 15:27

106723

Применение лекарственных препаратов off-label 2024

Off-label в России в 2024 году: основные правила, документы, ответственность врача и медорганизации.

Первая помощь в России: основные положения, документы и действия врача

06 июня 2024 в 15:00

102652

Первая помощь в России: основные положения, документы и действия врача

Когда и кому врач обязан оказать первую помощь? В каких случаях может отказаться от выполнения обязанностей? С какими последствиями может столкнуться в случае неоказания помощи?

Перевод из The Lancet. Неврологические заболевания. Инсульт, мигрень, деменция

28 марта 2024 в 09:44

86948

Перевод из The Lancet. Неврологические заболевания. Инсульт, мигрень, деменция

Инфографика. Статистика неврологических заболеваний. 

Перевод из The Lancet. Менопауза

03 июля 2024 в 10:36

44599

Перевод из The Lancet. Менопауза

Гайд с инфографикой от The Lancet на русском языке. 

Солнечный удар. Руководство Epoch Health. Типы, симптомы, ранние признаки, основные причины и группы риска

вчера в 12:00

21953

Солнечный удар. Руководство Epoch Health. Типы, симптомы, ранние признаки, основные причины и группы риска

Тепловой, он же солнечный, удар – наиболее тяжелое состояние, связанное с жарой, при котором может потребоваться неотложная медицинская помощь. Без лечения он может привести к повреждению мозга, сердца, почек, мышц и даже к смерти.

Неблагоприятные последствия раннего менархе

06 июня 2024 в 11:13

83646

Неблагоприятные последствия раннего менархе

За последнее десятилетие возросла доля девочек, у которых менструации начинаются до 11 лет.

Вы успешно подписаны на рассылку.

Проверьте свою электронную почту.

Нужна помощь?