Ceprotine

Компонент	Количество на флакон
	500 ME	1000 ME
Действующее вещество
Протеин С человеческий	500 ME *	1000 ME *
Общий белок (включая альбумин человеческий)	42,5 мг (40,0 мг)	85,0 мг (80,0 мг)
Вспомогательные вещества
Натрия хлорид	44 мг	88 мг
Натрия цитрата дигидрат	22 мг	44 мг
Каждый флакон с растворителем содержит
Вода для инъекций	5 мл	10 мл

* - одна международная единица (ME) протеина С соответствует активности протеина С в 1 мл нормальной плазмы, измеренной амидолитическим методом. Активность (ME) определяется с использованием метода хромогенного субстрата относительно международного стандарта ВОЗ.

Лиофилизат в виде порошка или в виде ломкой твердой массы белого или кремового цвета. Вода для инъекций (растворитель): прозрачная бесцветная жидкость.

Восстановленный раствор: прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость, не содержащая частиц, видимых невооруженным взглядом.

Фармакокинетическое исследование было проведено у 21 пациента с бессимптомной гомозиготной или двойной гетерозиготной формой недостаточности протеина С. Активность протеина С в плазме измеряли с помощью метода хромогенного субстрата. Отдельные периоды полувыведения варьировали от 4,4 до 15,8 часов с использованием камерной модели и от 4,9 до 14,7 без использования камерной модели. Индивидуальное постепенное восстановление варьировало от 0,50 до 1,76 [(МЕ/дЛ)/(МЕ/кг)]. Пациенты значительно различались по возрасту, массе тела и объему плазмы.

У пациентов с острым тромбозом показатель прироста восстановления активности протеина С и период полувыведения могут иметь существенно меньшие значения.

Протеин С – витамин К-зависимый антикоагулянтный гликопротеин, который синтезируется в печени. После активации комплексом тромбин/тромбомодулин на поверхности эндотелия сосудов протеин С превращается в активированный протеин С (activated protein С – АРС). АРС – сериновая протеаза, обладающая мощным антикоагулянтным действием, особенно в присутствии протеина S. Действие АРС связано с инактивацией активированных V и VIII факторов свертывания, что приводит к уменьшению образования тромбина. АРС обладает также профибринолитическим действием. Внутривенное введение Сепротина вызывает быстрое, но временное повышение уровня протеина С в плазме. Заместительная терапия у пациентов с недостаточностью протеином С предназначена контролировать тромботические осложнения или предотвращать их при использовании препарата Сепротин с целью профилактики.

Оценка эффективности профилактического применения препарата Сепротин была проведена на основании данных анализа двенадцати кратковременных профилактических курсов лечения, проведенных перед хирургическим или инвазивным вмешательством, а также семи длительных профилактических курсов.

Дети

Формальные клинические исследования с участием детей или новорожденных с тяжелым врожденным дефицитом протеином С не проводились. Опубликовано несколько небольших ретроспективных и проспективных педиатрических исследований, в которых показанием к применению препарата Сепротин служило предотвращение и лечение молниеносной пурпуры и тромботического заболевания у 14 детей и новорожденных от 2 дней от роду до подросткового возраста.

Отчеты о клинических случаях и отчет рандомизированного двойного слепого плацебо- контролируемого клинического исследования (IMAG 112) по выбору дозы, в общей сложности, у 69 детей с приобретенным дефицитом протеина С, свидетельствуют о том, что препарат Сепротин хорошо переносится детьми и новорожденными. Показанием для медицинского применения препарата Сепротин в клиническом исследовании IMAG 112 был приобретенный дефицит протеина С, возникший в связи с менингококковым сепсисом.

Дозы препарата Сепротин, применявшиеся во всех вышеуказанных педиатрических исследованиях (в которых всего участвовало 83 пациента), соответствовали дозам препарата Сепротин, назначаемым взрослым пациентам.

Отмечено, что в редких и исключительных случаях, у пациентов без внутривенного доступа подкожная инфузия препарата Сепротин в дозе 250-350 МЕ/кг приводила к повышению уровня протеина С в плазме.

Препарат Сепротин показан при молниеносной пурпуре и кумарин-индуцированном некрозе кожи у пациентов с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С. Кроме того, назначение препарата Сепротина с целью кратковременной профилактики показано пациентам с тяжелой врожденной недостаточностью протеина С в следующих случаях:

-     при неизбежности хирургического или инвазивного вмешательства;

-     в начале курса лечения производными кумарина;

-     при недостаточной эффективности терапии только производными кумарина;

-     при невозможности проведения курса лечения производными кумарина.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, а также к мышиным белкам, или к гепарину, за исключением случаев, когда необходимо лечение угрожающих жизни тромботических осложнений.

С осторожностью

Для пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью рекомендуется применять с осторожностью.

Несмотря на то, что Сепротин с успехом использовали для лечения беременных женщин с дефицитом протеина С, безопасность его применения у данной категории пациентов не изучена в контролируемых клинических исследованиях. Отсутствует информация о выделении протеина С в грудное молоко. Поэтому польза от применения препарата Сепротин в периоды беременности и лактации должна быть сопоставлена с риском для матери и младенца, а его назначение возможно только в случае явной необходимости.

Лечение препаратом Сепротин должно быть начато под наблюдением врача, имеющего опыт проведения заместительной терапии факторами свертывания или ингибиторами свертывания крови и в условиях, позволяющих осуществлять контроль активности протеина С. Доза, частота введения, длительность терапии препаратом Сепротин зависят от степени выраженности недостаточности протеина С, возраста пациента, его клинического состояния и уровня протеина С в плазме крови. Для каждого пациента дозу рекомендуется подбирать индивидуально на основе фармакокинетических и лабораторных данных.

Рекомендуемая начальная доза составляет от 60 до 80 МЕ/кг и позволяет определить интенсивность терапевтического ответа и период полувыведения. Рекомендовано измерение уровня протеина С в плазме пациента до и во время лечения препаратом Сепротин с помощью метода хромогенного субстрата. Изначально должна достигаться 100-процентная активность протеина С, и на протяжении лечения активность должна поддерживаться на уровне, превышающем 25%.

Пациенты, проходящие лечение во время острой фазы их заболевания, могут демонстрировать гораздо более низкие уровни повышения активности протеина С. Серьезные вариации индивидуальных реакций подразумевают, что воздействия препарата Сепротин на параметры свертывания крови должны проходить регулярную проверку уровня протеина С.

В случае острого тромботического заболевания каждые 6 часов должны выполняться лабораторные измерения активности протеина С до стабилизации состояния пациента, затем два раза в день и всегда непосредственно перед следующей инъекцией. Необходимо помнить, что период полувыведения протеина С может значительно уменьшаться в определенных клинических состояниях, включая острый тромбоз с молниеносной пурпурой и некрозом кожи.

При переводе пациента на постоянную терапию пероральными антикоагулянтами, отмену терапии протеином С следует проводить только при достижении стабильного антикоагулянтного состояния. Более того, начинать терапию пероральным антикоагулянтом рекомендуется не со стандартной нагрузочной дозы, а с низкой дозы с последующим постепенным повышением.

Пациенты с почечной и/или печеночной недостаточностью должны подвергаться более тщательному мониторингу, поскольку опыт лечения таких пациентов отсутствует. Клинические данные об эффективности и безопасности применения Сепротина у пациентов с комбинированным тяжелым врожденным дефицитом протеина С и резистентностью к активированному протеину С ограничены.

Дети

Дозы препарата Сепротин, применяемые для взрослых пациентов, могут назначаться детям и новорожденным согласно данным педиатрического клинического опыта, известного из отчетов и клинического исследования, в целом, охватывающих 83 пациента.

Способ приготовления

Растворить лиофилизат в стерильной воде для инъекций, соединив флаконы при помощи иглы для переноса. Объем растворителя для 500 ME лиофилизата составляет 5 мл; для 1000 ME – 10 мл соответственно. Осторожно вращать флакон до полного растворения лиофилизата. Время растворения не должно превышать 10 мин. Восстановленный раствор представляет собой прозрачную или слегка опалесцирующую, бесцветную или светло желтоватого цвета жидкость.

Набрать раствор через стерильную иглу-фильтр в стерильный одноразовый шприц. Для каждого флакона с готовым раствором Сепротина следует использовать отдельную иглу – фильтр. Если в растворе присутствуют видимые включения, такой раствор использовать нельзя. Раствор следует вводить сразу после приготовления.

Неиспользованный остаток препарата и отработанные материалы подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Способ введения

Сепротин вводят внутривенно, после растворения лиофилизата стерильной водой для инъекций. Скорость введения не должна превышать 2 мл/мин, а у детей с массой тела менее 10 кг скорость введения должна быть не более 0,2 мл/кг/мин.

При внутривенном введении Сепротина, как и в случае применения других белоксодержащих препаратов для внутривенного введения, возможно развитие аллергических реакций. В случае если аллергические симптомы быстро нарастают или приобретают угрожающий жизни характер, введение препарата следует проводить в условиях, обеспечивающих поддержание жизнедеятельности пациента.

Как и в случае других препаратов для внутривенного введения, возможны аллергические реакции. Пациенты должны быть информированы о ранних признаках реакций гиперчувствительности, таких как:

-     ангионевротический отек, жжение и болезненность в месте введения, озноб, гиперемия, кожная сыпь;

-     крапивница, в том числе, генерализованная;

-     головная боль, артериальная гипотензия, заторможенность, тошнота, беспокойство, тахикардия, ощущение стеснения в груди, ощущение покалывания, рвота и свистящее дыхание.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно обратиться к лечащему врачу при появлении этих симптомов.

В ходе клинических исследований препарата Сепротин всего было зарегистрировано 6 несерьезных нежелательных реакций у 3 из 225 включенных в исследования пациентов (MedDRA, Медицинский словарь нормативно-правовой деятельности, Версия 17.0):

Расстройства нервной системы: головокружение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожный зуд, кожная сыпь.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: лихорадка.

В ходе исследований был повышен С-реактивный белок. Сообщения о повышенной температуре и повышенном уровне С-реактивного белка относились к одному и тому же субъекту. Частота данных нежелательных реакций может быть классифицирована как очень редкая, поскольку рассчитанный процент возникновения нежелательных явлений (на количество введений), составляет 0,005% . Всего было выполнено 21988 инъекций препарата Сепротин. Частота каждой нежелательной реакции оценивалась по следующей шкале: Очень частые (≥1/10); Частые (≥1/100 - <1/10), Не частые (≥1/1000 - <1/100), Редкая (≥1/10000 - <1/1000), Очень редкая (<1/10000).

В ходе пост-маркетингового применения препарата Сепротин сообщалось о следующих нежелательных реакциях, перечисленных по классам систем органов MedDRA (Версия 17.0):

Психические расстройства: возбуждение.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: гемоторакс.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: гипергидроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: реакция в месте введения.

Частота данных нежелательных реакций неизвестна. В ходе исследований была повышена температура тела, повышена потребность в катехоламинах для поддержания артериального давления (дословный термин: повышенная потребность в катехоламинах) в ходе лечения.

Если препарат применяется у пациентов с тяжелым врожденным дефицитом протеина С, могут развиться антитела, ингибирующие активность протеина С.

На сегодняшний день взаимодействие препарата Сепротин с другими лекарственными средствами не отмечено.

У пациентов, начинающих лечение пероральными антикоагулянтами из группы антагонистов витамина К (например, варфарином), до наступления антикоагулянтного эффекта возможно преходящее состояние гиперкоагуляции. Этот временный эффект может быть объяснен тем, что протеин С, представляя собой витамин К-зависимый белок плазмы, имеет более короткий период полувыведения, чем большинство других витамин К-зависимых протеинов плазмы (например, факторы II, IX и X). Вследствие этого, в начальной фазе лечения активность протеина С инактивируется быстрее, чем активность прокоагулянтных факторов. Именно по этой причине при переводе пациента на прием пероральных антикоагулянтов заместительную терапию протеином С следует продолжать до наступления стабильного антикоагулянтного эффекта. В начальной стадии терапии пероральными антикоагулянтами варфарин- индуцированный некроз кожи может развиться у любого пациента, однако, у лиц с врожденной недостаточностью протеина С риск возникновения этого осложнения более высокий.

Несовместимость

Поскольку исследования по оценке совместимости препарата Сепротин не проводили, препарат Сепротин не следует смешивать с другими препаратами.

Какие-либо сообщения о симптомах передозировки препарата Сепротина отсутствуют.

Меры предосторожности при применении

Так как существует риск развития аллергических реакций, пациенты должны быть информированы о ранних симптомах аллергии, таких как крапивница (в том числе генерализованная), ощущение стеснения в груди, свистящее дыхание, артериальная гипотензия и анафилаксия. При появлении этих симптомов пациенты должны сообщить о них лечащему врачу. Рекомендуется немедленно прекратить применение препарата.

В случае развития шока следует придерживаться действующих стандартов его лечения.

По причине отсутствия опыта применения препарата у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью рекомендуется более тщательное наблюдение за этими пациентами.

Стандартные меры по предотвращению инфекций, которые могут развиться при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных донаций и пулов плазмы на специфические маркеры инфекции, а также включение в производственный процесс стадий эффективной инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при введении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, нельзя полностью исключить возможность передачи инфекционных агентов. Это также касается неизвестных или новых вирусов и других патогенных микроорганизмов.

Считается, что применяемые меры являются эффективными в отношении оболочечных вирусов, например, ВИЧ, вирусов гепатита В и С, а также безоболочечного вируса гепатита А. Применяемые меры могут быть недостаточными в отношении парвовируса В19. Парвовирус В19 может представлять опасность для беременных женщин (внутриутробная инфекция) и лиц с иммунодефицитом или повышенным эритропоэзом (гемолитическая анемия).

Пациентам, которые регулярно получают препараты, изготовленные из крови или плазмы человека, рекомендуется вакцинация против гепатита А и В.

При каждом введении препарата Сепротин настоятельно рекомендуется записывать фамилию пациента, название препарата и номер серии, с тем, чтобы в дальнейшем проследить связь между реакцией пациента на введение и конкретной серии препарата. Препарат Сепротин может содержать следовые количества гепарина. Поэтому у пациентов могут наблюдаться гепарин-индуцированные аллергические реакции, сопровождающиеся быстрым снижением количества тромбоцитов (гепарин- индуцированная тромбоцитопения (ГИТ)). При ГИТ могут наблюдаться артериальный или венозный тромбоз, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), пурпура, петехии и желудочно-кишечное кровотечение (мелена). При подозрении на ГИТ необходимо как можно быстрее определить уровень тромбоцитов и, если это необходимо, прервать лечение препаратом Сепротин. Выявление ГИТ осложняется тем, что аналогичные симптомы уже могут иметь место в острой фазе заболевания у пациентов с тяжелой наследственной недостаточностью протеина С. Пациентам с ГИТ в дальнейшем следует избегать приема препаратов, содержащих гепарин.

При применении препарата Сепротин в клинической практике было отмечено несколько случаев кровотечений. Это могло быть связано с сопутствующим применением антикоагулянтов (например, гепарина). Однако, нельзя полностью исключить и то, что введение препарата Сепротин дополнительно способствовало возникновению указанных случаев кровотечения.

Количество натрия в максимальной суточной дозе препарата Сепротин может превышать 200 мг. Это следует учитывать, если пациенту назначена диета с пониженным содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Сепротин не влияет на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 500 ME, 1000 ME в комплекте с растворителем, вода для инъекций, по 5 или 10 мл соответственно. По одному флакону с препаратом в комплекте с одним флаконом растворителя, иглой-фильтром и иглой для переноса вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения:

АО «Эс Джи Биотех», Российская Федерация

601125, Российская Федерация, Владимирская область, Петушинский район, п. Вольгинский, ул. Владимирская, д. 18, офис 26

Производитель:

Бакстер АГ, Австрия

Ланге Аллее 24-В, А-1221 Вена, Австрия

Первичная упаковка:

Бакстер АГ, Австрия

Ланге Аллее 24-В, А-1221 Вена, Австрия

Вторичная упаковка:

Бакстер АГ, Австрия

Ланге Аллее 24, А-1221 Вена, Австрия

Выпускающий контроль:

Бакстер АГ, Австрия

Ланге Аллее 24, А-1221 Вена, Австрия

Индустриештрассе 67, А-1221 Вена, Австрия

Претензии потребителей, рекламации по качеству препарата и сообщения о развитии нежелательных реакций принимаются по адресу

АО «Эс Джи Биотех»

601125, Российская Федерация, Владимирская область, Петушинский район, п. Вольгинский, ул. Владимирская, д. 18, офис 26

Тел. (Факс): +7 (49243) 7-31-15 (доб. 5005)

3 года. 5 лет – растворитель

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.