Rapiclav®

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующие вещества:

Амоксициллина тригидрат 1057,430 мг в пересчете на амоксициллин — 875,000 мг,

Калия клавуланат [в виде смеси с целлюлозой микрокристаллической в соотношении (1:1) (Авицел)] 332,830 мг в пересчете на клавулановую кислоту — 125,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Ядро таблетки:

Целлюлоза микрокристаллическая (Авицел PH 200) 48,440 мг, магния стеарат 10,500 мг, кроскармеллоза натрия (Ac‑Di‑Sol^®) 26,830 мг, кремния диоксид коллоидный (Аэросил‑200) 13,970 мг;

Пленочная оболочка таблетки:

Гипромеллоза 16,000 мг, дибутилфталат 3,520 мг, тальк очищенный 1,760 мг, титана диоксид 8,720 мг.

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с гравировкой «R 1» на одной стороне. На поперечном разрезе: ядро от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

Всасывание

Амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и полностью всасываются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после перорального приема. Абсорбция амоксициллина и клавулановой кислоты оптимальна в случае приема препарата в начале приема пищи.

Ниже показаны фармакокинетические параметры амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в исследованиях.

Основные фармакокинетические параметры

	Доза	Cmax	Tmax	AUC	T1/2
Амоксициллин	875	11,64	1,5	53,52	1,36
Клавулановая кислота	125	2,18	1,3	10,16	0,92

C_max — максимальная концентрация в плазме крови.

T_max — время достижения максимальной концентрации в плазме крови.

AUC — площадь под кривой зависимости концентрация–время.

T_1/2 — период полувыведения.

При применении амоксициллина и клавулановой кислоты концентрации амоксициллина в плазме сходны с таковыми при пероральном приеме эквивалентных доз одного амоксициллина.

Распределение

Терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты создаются в различных органах и тканях, интерстициальной жидкости (легких, органах брюшной полости; жировой, костной и мышечной тканях; плевральной, синовиальной и перитонеальной жидкостях; коже, желчи, гнойном отделяемом, мокроте).

Амоксициллин и клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина.

В исследованиях на животных кумуляция амоксициллина и клавулановой кислоты не обнаружена.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на здоровье младенцев, вскармливаемых грудным молоком. В экспериментальных исследованиях установлено, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено негативного влияния на плод.

Метаболизм

Около 10–25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается интенсивному метаболизму до 2,5‑дигидро-4‑(2‑гидроксиэтил)-5‑оксо-1Н‑пиррол‑3‑карбоновой кислоты и 1‑амино‑4‑гидрокси‑бутан‑2‑она и выводится почками, желудочно-кишечным трактом и с выдыхаемым воздухом.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота — посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60% амоксициллина и около 40% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после приема препарата.

Препарат Рапиклав^® представляет собой комбинацию амоксициллина — полусинтетического пенициллина с широким спектром антибактериальной активности и клавулановой кислоты — необратимого ингибитора β‑лактамаз. Амоксициллин подвергается разрушению β‑лактамазами, поэтому в спектр его антибактериальной активности не входят микроорганизмы, продуцирующие β‑лактамазы.

Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета‑лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета‑лактамаз I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.

Клавулановая кислота образует стойкий инактивированный комплекс с указанными ферментами и обеспечивает устойчивость амоксициллина к воздействию β‑лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой in vitro.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы:

-        Bacillus anthracis

-        Enterococcus faecalis

-        Listeria monocytogenes

-        Nocardia asteroides

-        Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)¹

-        Streptococcus agalactiae^1,2

-        Streptococcus pyogenes^1,2

-        Streptococcus spp. (другие бета‑гемолитические стрептококки)^1,2

-        Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину)

-        Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)

Грамположительные анаэробы:

-        Clostridium spp.

-        Peptococcus niger

-        Peptostreptococcus magnus

-        Peptostreptococcus micros

-        Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы:

-        Bordetella pertussis

-        Helicobacter pylori

-        Neisseria gonorrhoeae

-        Pasteurella multocida

-        Vibrio cholerae

-        Haemophilus influenzae¹

-        Moraxella catarrhalis¹

Грамотрицательные анаэробы:

-        Bacteroides spp. (включая Bacteroides fragilis)

-        Capnocytophaga spp.

-        Eikenella corrodens

-        Fusobacterium nucleatum

-        Fusobacterium spp.

-        Porphyromonas spp.

-        Prevotella spp.

Прочие:

-        Borrelia burgdorferi

-        Leptospira icterohaemorrhagiae

-        Treponema pallidum

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы:

-        Escherichia coli¹

-        Klebsiella pneumoniae¹

-        Klebsiella oxytoca

-        Klebsiella spp.

-        Proteus mirabilis

-        Proteus vulgaris

-        Proteus spp.

-        Salmonella spp.

-        Shigella spp.

Грамположительные аэробы:

-        Corynebacterium spp.

-        Streptococcus pneumoniae^1,2

-        Enterococcus faecium

-        Streptococcus spp. группы Viridans

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы:

-        Acinetobacter spp.

-        Citrobacter freundii

-        Enterobacter spp.

-        Hafnia alvei

-        Legionella pneumophila

-        Morganella morganii

-        Providencia spp.

-        Pseudomonas spp.

-        Serratia spp.

-        Stenotrophomonas maltophilia

-        Yersinia enterocolitica

Прочие:

-        Chlamydia pneumoniae

-        Chlamydia psittaci

-        Chlamydia spp.

-        Coxiella burnetii

-        Mycoplasma spp.

¹ Для данных бактерий, была продемонстрирована клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

² Штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета‑лактамазы.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

-        инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции ЛОР‑органов), например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pyogenes;

-        инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis;

-        инфекции мочеполового тракта, например, цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae (преимущественно Escherichia coli), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus, а также гонорея, вызываема Neisseria gonorrhoeae;

-        инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides;

-        инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Staphylococcus aureus, при необходимости проведения длительной терапии;

-        одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом;

-        другие смешанные инфекции (например, септический аборт, акушерский сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Рапиклав^®, поскольку амоксициллин является одним из его активных компонентов.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьируется в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание локальные данные по чувствительности.

-        Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, другим компонентам препарата, бета‑лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам и цефалоспоринам) в анамнезе;

-        предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе;

-        детский возраст до 12 лет или масса тела менее 40 кг (для данной лекарственной формы);

-        нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

С осторожностью

-        Нарушение функции печени.

В исследованиях репродуктивной функции у животных комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой при пероральном и парентеральном введении не обладала тератогенным действием.

В единичном исследовании у женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек было установлено, что профилактическая терапия амоксициллином с клавулановой кислотой может быть связана с повышением риска развития некротизирующего энтероколита у новорожденных. Препарат Рапиклав^® не рекомендуется применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Препарат Рапиклав^® можно применять во время грудного вскармливания. За исключением возможности развития сенсибилизации, диареи или кандидоза слизистых оболочек полости рта, связанных с проникновением в грудное молоко следовых количеств активных компонентов этого препарата, никаких других неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, не наблюдалось. В случае возникновения неблагоприятных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, необходимо прекратить грудное вскармливание.

Для приема внутрь.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и функции почек пациента.

Для оптимальной абсорбции и уменьшения возможных побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта препарат Рапиклав^® рекомендуется принимать в начале приема пищи.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Лечение не должно продолжаться более 14 дней без пересмотра клинической ситуации.

Продолжительность лечения острого неосложненного среднего отита составляет 5–7 дней. При необходимости возможно проведение ступенчатой терапии (в начале парентеральное введение комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в соответствующей лекарственной форме с последующим переходом на пероральный прием препарата).

Взрослые и дети старше 12 лет или с массой тела более 40 кг

По 1 таблетке 875 мг/125 мг 2 раза в сутки.

Дети младше 12 лет с массой тела менее 40 кг

Данная лекарственная форма не предназначена для применения у детей младше 12 лет или с массой тела меньше 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции режима дозирования не требуется. У пожилых пациентов с нарушениями функции почек дозу следует корректировать так, как это указано ниже для взрослых с нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушениями функции почек

Таблетки 875 мг/125 мг следует применять только у пациентов с клиренсом креатинина более 30 мл/мин, при этом коррекции режима дозирования не требуется.

В большинстве случаев по возможности следует отдавать предпочтение парентеральной терапии.

Пациенты с нарушениями функции печени

Лечение проводят с осторожностью; регулярно осуществляют мониторинг функции печени. Недостаточно данных для изменения в рекомендации доз у таких пациентов.

Нежелательные реакции перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их встречаемости. Определение частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Суперинфекции
Часто:	Кандидоз кожи и слизистых оболочек.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы
Редко:	Обратимая лейкопения (включая нейтропению) и обратимая тромбоцитопения;
Очень редко:	Обратимый агранулоцитоз и обратимая гемолитическая анемия, удлинение протромбинового времени и времени кровотечения, эозинофилия, тромбоцитоз, анемия.
Аллергические реакции
Нечасто:	Кожная сыпь, зуд, крапивница;
Редко:	Многоформная эритема;
Очень редко:	Ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдром, сходный с сывороточной болезнью, аллергический васкулит, синдром Стивенса‑Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, буллезный эксфолиативный дерматит, острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны нервной системы
Нечасто:	Головокружения, головная боль;
Очень редко:	Судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек, а также при применении высоких доз препарата), бессонница, возбуждение, тревога, изменение поведения, обратимая гиперактивность.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Взрослые:
Очень часто:	Диарея;
Часто:	Тошнота, рвота.
Дети:
Часто:	Диарея, тошнота, рвота.
Вся популяция: тошнота наиболее часто возникала при применении высоких доз препарата
Нечасто:	Нарушение пищеварения;
Очень редко:	Антибиотико-ассоциированный колит (в т.ч. псевдомембранозный и геморрагический), гастрит, стоматит, черный «волосатый» язык.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто:	Умеренное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и/или аланинаминотрансферазы (АЛТ);
Очень редко:	Гепатит и холестатическая желтуха (отмечались при совместном применении с другими пенициллинами и цефалоспоринами), повышение концентрации билирубина и/или повышение активности щелочной фосфатазы.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались преимущественно у мужчин и у пожилых пациентов, и могут быть связаны с длительной терапией, обычно возникают во время или вскоре после окончания лечения, но у некоторых пациентов они развиваются лишь через несколько недель после окончания лечения. Данные нежелательные явления очень редко возникают у детей. Обычно нежелательные реакции со стороны печени являются обратимыми. Крайне редко, у пациентов с серьезными предшествующими заболеваниями или у тех, кто получал потенциально гепатотоксичные препараты, они могут быть довольно тяжелыми вплоть до летального исхода.

Со стороны мочевыделительной системы
Очень редко:	Интерстициальный нефрит, кристаллурия (см. раздел «Передозировка»), гематурия.

 

Одновременное применение препарата Рапиклав^® и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает канальцевую секрецию амоксициллина, и поэтому одновременное применение препарата Рапиклав^® и пробенецида может приводить к повышению и персистенции в крови концентрации амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола.

Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его канальцевой секреции, поэтому одновременное применение препарата Рапиклав^® и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата.

Препарат Рапиклав^®, оказывая влияние на кишечную микрофлору, может приводить к снижению всасывания эстрогенов из желудочно-кишечного тракта, в результате чего возможно снижение эффективности пероральных контрацептивов.

У пациентов, принимающих микофенолата мофетил, после начала применения комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой наблюдалось снижение концентрации активного метаболита — микофеноловой кислоты, до приема очередной дозы препарата приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты.

В литературе описываются редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения препарата Рапиклав^® с антикоагулянтами, протромбиновое время или МНО должны тщательно мониторироваться при назначении или отмене препарата Рапиклав^®; может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов для приема внутрь.

Симптомы

Могут возникать желудочно-кишечные расстройства и нарушения водно-электролитного баланса. Описана амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводящая к развитию почечной недостаточности. Могут наблюдаться судороги у пациентов с нарушениями функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.

Лечение

Симптоматическая терапия, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока с помощью гемодиализа.

Перед началом лечения препаратом Рапиклав^® необходимо собрать подробный анамнез, касающийся предшествующих реакций гиперчувствительности на пенициллины, цефалоспорины или другие аллергены.

Описаны серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) на пенициллины. Риск возникновения таких реакций наиболее высок у пациентов, имеющих в анамнезе реакции гиперчувствительности на пенициллины. В случае возникновения аллергической реакции (в том числе кожных аллергических реакций) необходимо прекратить лечение препаратом Рапиклав^® и начать соответствующую альтернативную терапию. При серьезных анафилактических реакциях следует незамедлительно принять соответствующие меры (введение эпинефрина). Могут потребоваться также оксигенотерапия, внутривенное введение глюкокортикостероидов и обеспечение проходимости дыхательных путей, включающее интубацию.

В случае подозрения на инфекционный мононуклеоз препарат Рапиклав^® не следует применять, поскольку у пациентов с этим заболеванием амоксициллин может вызвать кореподобную кожную сыпь, что затрудняет диагностику заболевания.

Длительное лечение препаратом Рапиклав^® может приводить к чрезмерному размножению нечувствительных микроорганизмов.

Описаны случаи возникновения псевдомембранозного колита при приеме антибактериальных препаратов, степень тяжести которого может варьироваться от легкой до угрожающей жизни. Поэтому важно учитывать возможность развития псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время или после применения антибактериальных препаратов. Если диарея длительная и имеет выраженный характер, лечение должно быть прекращено, а пациент должен быть обследован. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

В целом, препарат Рапиклав^® переносится хорошо и обладает свойственной всем пенициллинам низкой токсичностью. Во время длительной терапии препаратом Рапиклав^® рекомендуется периодически оценивать функцию почек, печени и кроветворения.

При необходимости одновременного применения препарата с непрямыми антикоагулянтами протромбиновое время или МНО должны тщательно мониторироваться; может потребоваться коррекция дозы непрямых антикоагулянтов.

Препарат Рапиклав^® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациентам с нарушениями функции почек (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Если клиренс креатинина менее 30 мл/мин, данная дозировка у таких пациентов не применяется.

У пациентов со сниженным диурезом очень редко возникает кристаллурия, преимущественно при парентеральной терапии. Во время введения высоких доз амоксициллина рекомендуется принимать достаточное количество жидкости и поддерживать адекватный диурез для уменьшения вероятности образования кристаллов амоксициллина.

В ходе терапии препаратом Рапиклав^® необходимо помнить о возможном развитии суперинфекции (обычно вызванной бактериями рода Pseudomonas или грибами рода Candida). В этом случае следует прекратить терапию препаратом Рапиклав^® и/или назначить соответствующее лечение.

Клавулановая кислота может вызвать неспецифическое связывание иммуноглобулина G и альбумина с мембранами эритроцитов, что приводит к ложноположительным результатам пробы Кумбса.

Прием препарата Рапиклав^® внутрь приводит к высокому содержанию амоксициллина в моче, что может приводить к ложноположительным результатам при определении глюкозы в моче (например, проба Бенедикта, проба Фелинга). В этом случае рекомендуется применять глюкозооксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче. Необходимо использовать таблетки в течение 30 дней с момента вскрытия упаковки из фольги.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Поскольку при применении препарата Рапиклав^® могут возникнуть побочные действия со стороны центральной нервной системы, пациентов необходимо предупредить о мерах предосторожности при управлении транспортными средствами или работе с движущимися механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 875 мг + 125 мг.

По 2 или 3 таблетки в стрип из фольги алюминиевой Ал/Ал.

По 7 стрипов в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

По рецепту.

Наименование и адрес держателя (владельца) регистрационного удостоверения

Ипка Лабораториз Лимитед, Индия

48, Kandivli Industrial Estate, Kandivli (West), Mumbai 400 067, India

Производитель

<<логотип фирмы (на английском языке)>>

Ипка Лабораториз Лимитед, Индия

Plot N 69–72 (В), Sector‑II, Kandia Special Economic Zone, City: Gandhidham – 370 230, Dist: Kutch, Gujarat State, India

Участок № 69–72 (Б), Сектор II, Специальная экономическая зона Кандла, город Гандхидхэм – 370 230, Район: Катч, Индия

Организация, принимающая претензии потребителей

Представительство компании Ипка Лабораториз Лимитед (Индия)

117342, г. Москва, ул. Бутлерова, д. 17, офис 37

Тел: (495) 407-08-84/85

E‑mail: phv@ipca.ru

2 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.