Состав на один флакон

Активное вещество:

Топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан — 1 мг

Вспомогательные вещества:

Винная кислота — 5,0 мг, маннитол (маннит) — 48,0 мг, *натрия гидроксид 0,1 М или 1 М раствор или * хлористоводородная кислота 0,1 М или 1 М раствор

* При необходимости для корректировки pH раствора препарата в технологическом процессе

Пористая масса от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета

При внутривенном введении топотекана взрослым в дозе 0,5–1,5 мг/м² в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связывание с белками плазмы составляет 35%. Объем распределения (V_d) составляет около 132 л. Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является pH-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом. Топотекан не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, входящие в систему цитохрома Р₄₅₀, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу. Плазменный клиренс — 62 л/ч. Период полувыведения (Т_1/2) — 2–3 ч, 20–60% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде, элиминация препарата посредством метаболизма составляет менее 10%.

Плазменный клиренс топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 41–60 мл/мин) снижается приблизительно на 67%. V_d также несколько уменьшается и, таким образом, Т_1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается на 34%. V_d уменьшается на 25%, что приводит к увеличению Т_1/2 с 1,9 ч до 4,9 ч.

Плазменный клиренс топотекана у пациентов с печеночной недостаточностью снижается до 67%, Т_1/2 увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений в V_d не наблюдается.

При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5‑й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с 1-м днем (19,1 л/ч/м² по сравнению с 21,3 л/ч/м²).

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы I, фермента, который непосредственно участвует в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

·      Мелкоклеточный рак легкого

·      Рак яичника

·      Рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином

·      Повышенная чувствительность к топотекану или компонентам препарата

·      Выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1,5×10⁹/л, тромбоцитов — менее 100×10⁹/л)

·      Анемия (гемоглобин ниже 9 г/дл)

·      Беременность и период грудного вскармливания

·      Детский возраст (отсутствие достаточного опыта)

Веротекан противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

В период лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно в виде 30-минутной инфузии

Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1,5×10⁹/л, тромбоцитов — ≥100×10⁹/л, а гемоглобин — ≥9 г/дл.

Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичников

По 1,5 мг/м² ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 21 день.

Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у пациентов с раком яичника составляет 8–11,7 недели, у пациентов с мелкоклеточным раком легкого — 6,1 недели. Приблизительно у 18% пациентов с раком яичника эффект достигается после 5 и более курсов терапии)

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза препарата Веротекан составляет 1,5 мг/м² в течение 5 дней подряд с интервалами между курсами 21 день.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов — ≥1×10⁹/л, тромбоцитов — ≥100×10⁹/л, а гемоглобин — ≥9 г/дл (в том числе после переливания крови, если это необходимо).

При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 0,5×10⁹/л) в течение 7 дней или более или фебрильной нейтропении, или инфекционном процессе, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении следует:

-     снизить дозу препарата до 1,25 мг/м² в день или при необходимости до 1,0 мг/м² в день либо

-     последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, доза топотекана должна быть уменьшена.

При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии менее 25×10⁹/л доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м².

Рак шейки матки

Рекомендуемая доза топотекана — 0,75 мг/м² в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м². Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.

Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов — ≥1,5×10⁹/л, тромбоцитов — ≥100×10⁹/л, а гемоглобин — ≥9 г/дл (в том числе после переливания крови, если это необходимо).

При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38 °С и выше при количестве нейтрофилов менее 1×10⁹/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0,6 мг/м².

При снижении числа тромбоцитов менее 10×10⁹/л доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.

В качестве альтернативы снижению дозы топотекана при фебрильной нейтропении рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы топотекана), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, доза топотекана для последующих курсов должна быть уменьшена на 20% до 0,45 мг/м².

Дозы у пациентов с нарушением функции почек

Монотерапия

Для пациентов с КК ≥40 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0,75 мг/м² в день. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК менее 20 мл/мин отсутствует.

Комбинированная терапия

Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только пациентам, у которых концентрация креатинина в плазме крови не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения концентрация креатина в плазме крови превысила 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных по продолжению терапии топотеканом в виде монотерапии у пациентов с раком шейки матки.

Дозы у пациентов с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени (концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления инфузионного раствора

Содержимое флакона растворяют в 1 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25–50 мкг/мл.

Длительное применение не вызывает повышения токсического действия топотекана. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны системы кроветворения: очень часто — нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто — панцитопения; редко — выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией; очень редко — экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требующие специфического лечения).

Со стороны дыхательной системы: редко — интерстициальная болезнь легких, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь; редко — анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), абдоминальная боль, запор, нейтропенический колит, в некоторых случаях с летальным исходом, стоматит, анорексия (в т.ч. тяжелой степени); часто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — алопеция; часто — зуд.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекционные заболевания; часто — сепсис, в некоторых случаях с летальным исходом.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — лихорадка, астения, усталость; часто — слабость; очень редко — экстравазация.

Усиление миелосупрессии возможно при комбинированном применении топотекана с другими цитостатическими препаратами, что требует соответствующей коррекции дозы топотекана.

Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности их назначения, а именно, от того, назначают ли препараты платины в 1-й или 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день. Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:

-     цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 0,75 мг/м² с 1-го по 5-й день;

-     цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м² и топотекан в дозе 1,25 мг/м² с 1-го по 5-й день;

-     карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Кальверта), топотекан в дозе 0,5 мг/м² с 1-го по 5-й день;

-     карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (формула Кальверта), топотекан в дозе 1,0 мг/м² с 1 -го по 5-й день.

Топотекан не ингибирует изоферменты цитохрома Р₄₅₀. Совместное применение с гранисетроном, ондансетроном, морфином, глюкокортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.

Симптомы: нарастающее угнетение костного мозга, стоматит.

Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.

После передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитостатическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение с целью своевременной диагностики инфекционных осложнений. Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (ИБЛ) (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ терапию топотеканом следует прекратить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы: крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения).

Информацию о тактике применения препарата у лиц с низким общесоматическим статусом, нарушением функции почек и печени смотри в разделе «Способ применения и дозы».

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные способы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций. Следует учитывать общее клиническое состояние и возможность развития нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 мг

1 мг активного вещества во флаконы бесцветного стекла, герметически укупоренные резиновыми пробками с обкаткой колпачками алюминиевыми или алюмо-пластиковыми.

1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

5 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку с перегородками или специальными гнездами из картона.

25, 40 или 75 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).

Отпускается по рецепту.

ООО «ВЕРОФАРМ»

Юридический адрес: Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120

Адрес производства: Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120

Тел.: (49243) 7-17-53

Претензии потребителей направлять по адресу:

Россия, 601125, Владимирская обл., Петушинский район, пос. Вольгинский, ул. Заводская, владение 120

Тел.:(49243) 7-17-53

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.