Hycamtin®

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан — 4 мг.

Вспомогательные вещества:

Кислота винная — 20,0 мг, маннитол — 48,0 мг, натрия гидроксид — q.s. до pH 3,0, кислота хлористоводородная — q.s. до pH 3,0.

Пористая масса от светло-желтого до зеленоватого цвета.

Внешний вид восстановленного раствора:

прозрачный раствор от желтого до желто-зеленого цвета.

Распределение

Топотекан характеризуется большим объемом распределения (около 132 л), приблизительно в три раза превышающим общий объем жидкости в организме, и относительно коротким периодом полувыведения (2–3 часа). При сравнении фармакокинетических параметров не выявлено каких-либо изменений фармакокинетики в течение 5‑дневного курса терапии. Площадь под фармакокинетической      кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась приблизительно пропорционально увеличивающейся дозе. Связывание топотекана с белками плазмы крови составляет 35%, распределение между клетками крови и плазмой крови равномерное.

Значения клиренса плазмы крови и объема распределения оказались несколько выше у мужчин, чем у женщин, однако эти различия соответствовали различиям в площади поверхности тела.

Метаболизм

Основной путь метаболизма топотекана — это обратимый pH‑зависимый гидролиз лактонового кольца с образованием неактивной карбоксильной формы.

Метаболизму подвергается <10% введенного топотекана. N‑деметилированный метаболит топотекана, обладающий сходной или меньшей, чем топотекан, активностью, обнаруживается в моче, плазме крови и каловых массах. После внутривенного (в/в) введения среднее значение соотношения AUC метаболита топотекана и топотекана составляло менее 10% и для общего топотекана, и для топотекана в форме лактона. В моче обнаруживается O‑глюкуронид топотекана и N‑деметилированный топотекан.

In vitro топотекан не подавляет активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A и CYP4A системы цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидин-диоксидазу и ксантиноксидазу.

Выведение

После в/в введения кривая снижения концентрации топотекана в плазме крови носит биэкспоненциальный характер.

При многократном ежедневном в/в введении топотекан в организме накапливается в минимальных количествах или не накапливается вообще, данных об изменении фармакокинетики при многократном введении нет.

Клиренс топотекана после в/в введения в дозах от 0,5 мг/м² до 1,5 мг/м² (30‑минутные ежедневные инфузии в течение 5 дней подряд) был высоким (64 л/ч, т.е. приблизительно 2/3 печеночного кровотока).

После 5‑дневного курса терапии суммарное количество выведенного из организма топотекана и его метаболитов составляло от 71% до 76% в/в введенной дозы. Приблизительно 51% выводится почками в виде топотекана, 2,5% — в виде N‑деметилированного метаболита, через кишечник выводится 18% топотекана и 1,5% N‑деметилированного метаболита. В целом, в виде метаболита (N‑деметилированного метаболита топотекана) через почки и кишечник выводится менее 7% топотекана (от 4% до 9%). Концентрации O‑глюкуронид топотекана и N‑деметилированного O‑глюкуронид топотекана в моче составляют ≤2% введенной дозы.

При введении в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1‑й день, топотекан в дни 1–5) клиренс топотекана на 5‑й день был ниже, чем в 1‑й день (19,1 л/ч/м² и 21,3 л/ч/м² соответственно). В популяционных исследованиях одновременное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику топотекана.

Особые группы пациентов

В популяционном исследовании при в/в введении топотекана целый ряд факторов, включая возраст, массу тела и наличие асцита, не оказывал значимого влияния на клиренс.

Дети

Особенности фармакокинетики топотекана у детей изучали после 24‑часовой инфузии топотекана в дозе от 2 мг/м² до 7,5 мг/м² или 72‑часовой инфузии в дозе от 0,75 мг/м²/сутки до 1,95 мг/м²/сутки. В обоих исследованиях клиренс топотекана был равен клиренсу у взрослых пациентов, получавших препарат по аналогичным схемам.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 40 мл/мин до 60 мл/мин) клиренс введенного в/в топотекана был снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Объем распределения был несколько уменьшен и, таким образом, время полувыведения увеличено на 14%. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина от 20 мл/мин до 39 мл/мин) клиренс топотекана из плазмы крови был снижен до 34% от контрольного значения. Объем распределения также был уменьшен приблизительно на 25%, что приводило к увеличению времени полувыведения с 1,9 часа до 4,9 часа.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени (сывороточный билирубин от 1,5 мг/дл до 10 мг/дл) клиренс топотекана в форме лактона из плазмы крови после в/в введения снижен приблизительно до 67% от значения в контрольной группе. Время полувыведения топотекана увеличено приблизительно на 30%, но явного увеличения объема распределения не наблюдалось. Клиренс топотекана у пациентов с нарушением функции печени снижался только на 10% по сравнению с контролем.

Механизм действия

Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы‑I, фермента, непосредственно участвующего в репликации дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) путем релаксирования сверхспирализованной молекулы ДНК на участке, расположенном перед двигающейся репликационной вилкой. Топотекан подавляет активность топоизомеразы‑I, стабилизируя ковалентный комплекс фермента и спирально‑расщепленной ДНК, являющегося промежуточным звеном каталитического механизма.

Ингибирование топоизомеразы‑I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.

‒        Мелкоклеточный рак легкого;

‒        Рак яичника;

‒        Рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, неподдающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.

‒        Повышенная чувствительность в анамнезе к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата;

‒        Выраженное угнетение функции костного мозга, определяемое как количество нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л, тромбоцитов — менее 100 × 10⁹/л;

‒        Беременность и период лактации;

‒        Детский возраст (отсутствие достаточного опыта);

‒        Анемия (Hb ниже 9 г/дл).

Беременность

В доклинических исследованиях было показано, что топотекан оказывает токсическое воздействие на плод и эмбрион. Как и другие цитотоксические препараты, при применении беременными женщинами топотекан может оказывать отрицательное воздействие на плод, поэтому противопоказан для применения во время беременности.

Следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии топотеканом. При наступлении беременности следует немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

Период грудного вскармливания

Применение топотекана при грудном вскармливании противопоказано.

Препарат Гикамтин^®, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, следует восстановить и развести перед введением (см. инструкцию по приготовлению раствора).

Перед проведением первого курса терапии препаратом необходимо наличие следующих исходных показателей: исходное количество нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л, исходное количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥9 г/дл (после трансфузии, если таковая необходима).

Взрослые пациенты и пациенты пожилого возраста

Мелкоклеточный рак легкого, рак яичника

Терапию препаратом Гикамтин^® проводят ежедневно в течение 5 дней в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин. Интервал между курсами терапии составляет 3 недели.

Рекомендовано проведение минимум 4 курсов терапии при условии отсутствия прогрессирования заболевания (в клинических исследованиях среднее время наступления эффекта при раке яичника составляло 7,6–11,7 недели, при мелкоклеточном раке легкого — 6,1 недели. В клинической практике при раке яичника эффект был достигнут после проведения пяти и более курсов терапии у 18% пациенток).

Начальная доза

Рекомендованная суточная доза препарата Гикамтин^® составляет 1,5 мг/м² в течение 5 дней подряд с интервалами между курсами 21 день.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациентов со следующими показателями: количество нейтрофилов ≥1 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥9 г/дл (после трансфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ)), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы препарата Гикамтин^® у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 дней или более, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу следует снизить на 0,25 мг/м² в сутки до 1,25 мг/м² в сутки (в дальнейшем — до 1,0 мг/м² в сутки при необходимости).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при снижении количества тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л.

В клинических исследованиях терапию топотеканом прекращали, если требовалось снизить дозу ниже 1,0 мг/м².

Рак шейки матки

Начальная доза

Рекомендуемая суточная доза препарата Гикамтин^® составляет 0,75 мг/м² в виде 30‑минутной в/в инфузии ежедневно в 1‑й, 2‑й и 3‑й дни курса. В 1‑й день терапии после введения препарата Гикамтин^® проводят инфузию цисплатина в дозе 50 мг/м². Интервалы между курсами составляют 21 день. Данную схему терапии повторяют в течение 6 курсов либо до появления признаков прогрессирования заболевания.

Последующие дозы

Повторное введение препарата проводят только у пациенток со следующими показателями: количество нейтрофилов ≥1,5 × 10⁹/л, количество тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л, концентрация гемоглобина ≥9 г/дл (после трансфузии, если таковая необходима).

Согласно стандартам, принятым в онкологической практике, ведение пациентов с нейтропенией предполагает либо применение топотекана с другими препаратами (например, Г-КСФ), либо уменьшение дозы топотекана для поддержания приемлемого количества нейтрофилов.

При необходимости уменьшения дозы препарата Гикамтин^® у пациентов с тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л) в течение 7 или более дней, или с тяжелой нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией, или в случае отсрочки лечения по причине нейтропении, дозу для последующих 2 курсов следует снизить на 20% до 0,6 мг/м² в сутки (в дальнейшем — до 0,45 мг/м² в сутки).

Аналогичным образом следует уменьшить дозу препарата при уменьшении количества тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л.

Особые группы пациентов

Дети

Применение препарата у детей младше 18 лет противопоказано, имеющийся опыт применения препарата у детей недостаточен.

Пациенты пожилого возраста

Различий в эффективности препарата у пациентов в возрасте старше и моложе 65 лет не отмечено.

Пациенты с нарушением функции почек

Монотерапия

Рекомендуемые суточные дозы для пациентов с клиренсом креатинина:

‒      ≥40 мл/мин — коррекции режима дозирования не требуется;

‒      от 20 до 39 мл/мин — 0,75 мг/м² в день;

‒      <20 мл/мин — рекомендации отсутствуют.

Рекомендации по режиму дозирования у пациентов с клиренсом креатинина от 20 до 39 мл/мин основаны на исследованиях у пациентов с распространенным опухолевым процессом.

Комбинированная терапия

Начинать терапию препаратом Гикамтин^® в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только у пациенток с концентрацией креатинина в плазме крови не более 1,5 мг/дл. В случае увеличения концентрации креатинина в плазме крови более 1,5 мг/дл на фоне терапии, необходимо следовать указаниям по уменьшению дозы или полной отмене терапии в соответствии с инструкцией по медицинскому применению цисплатина. Нет достаточных данных по продолжению монотерапии препаратом Гикамтин^® после отмены комбинированной терапии цисплатином.

Пациенты с нарушением функции печени

Монотерапия

У пациентов с нарушениями функции печени (сывороточная концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции печени отмечена переносимость терапии препаратом в дозе 1,5 мг/м² в течение 5 дней каждые 3 недели, с небольшим уменьшением клиренса топотекана.

Комбинированная терапия

При применении препарата с другими цитотоксическими средствами может возникать необходимость в коррекции его дозы.

Инструкция по приготовлению раствора

Содержимое флакона растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций для получения восстановленного раствора с концентрацией 1 мг/мл. Восстановленный раствор необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида (раствор для инфузий) или 5% раствором декстрозы (раствор для инфузий) до конечной концентрации 25–50 мкг/мл (приготовленный раствор).

При работе с препаратом необходимо следовать рутинным правилам работы с противоонкологическими препаратами и их утилизации:

‒        необходимо обучение персонала по работе с препаратом;

‒        медицинскому персоналу следует исключить контакт с препаратом во время беременности;

‒        при восстановлении лиофилизата необходимо пользоваться защитной одеждой, маской, очками и перчатками;

‒        все предметы, использованные при работе с препаратом, включая перчатки, следует утилизировать в контейнеры для отходов высокого риска для последующей температурной обработки; жидкие отходы следует смывать большим количеством воды;

‒        при случайном контакте с кожными покровами или при попадании в глаза необходимо незамедлительно обильно промыть их водой.

В связи с тем, что препарат не содержит антибактериальных консервантов, восстановленный и разведенный растворы следует использовать непосредственно после приготовления или хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С в течение 24 часов с момента первоначального восстановления, по истечение 24 часов раствор подлежит утилизации.

В клинических исследованиях при раке яичника длительное в/в применение препарата (более 6 курсов) не ассоциировалось с увеличением частоты гематологической токсичности.

Длительное применение не вызывает усиления токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных). Категории частоты сформированы, в основном, на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Инфекционные и паразитарные заболевания
Очень часто:	инфекции.
Часто:	сепсис.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия1.
Часто:	панцитопения.
Частота неизвестна:	кровоточивость, выраженные кровотечения (в том числе скрытые), обусловленные тромбоцитопенией.
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто:	гиперчувствительность, включай кожную сыпь.
Редко:	анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивница.
Частота неизвестна:	анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Очень часто:	анорексия (в том числе тяжелой степени).
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Очень часто:	одышка.
Редко:	интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:	диарея2, тошнота, рвота (в том числе тяжелой степени), боль в животе3, запор, стоматит.
Очень редко:	воспаление кишечника (колит).
Частота неизвестна:	кишечная непроходимость, перфорация органов желудочно-кишечного тракта.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто:	гипербилирубинемия.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто:	алопеция.
Часто:	кожный зуд.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто:	повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения.
Часто:	ухудшение самочувствия.
Очень редко:	экстравазация (реакции, связанные с экстравазацией, были слабо выраженными и, как правило, не требовали специфического лечения).
Частота неизвестна:	одышка, воспаление слизистых оболочек.

¹ – случаи от средней до тяжелой анемии (3‑я и 4‑я степени — концентрация гемоглобина менее 8,0 г/дл) встречались в 25% случаев (12% курсов). Медиана времени до развития средней и тяжелой степени анемии составляла 12 дней со средней продолжительностью 7 дней. В 46% курсов терапии, сопровождавшихся развитием анемии средней и тяжелой степени тяжести, продолжительность анемии составила более 7 дней. Трансфузии эритроцитной массы получили 30% пациентов (в 13% курсах), 10% пациентов получили терапию эритропоэтином (в 8% курсов терапии топотеканом).

² – при в/в введении топотекана диарея у пациентов в возрасте старше 65 лет встречалась в 10% случаев.

³ – случаи нейтропенического колита, включая случаи с летальным исходом, расценивались как осложнения лекарственно-обусловленной нейтропении.

Недостаточно данных о причинно-следственной связи следующих нежелательных явлений и приемом топотекана: артралгия, повышение активности «печеночных» трансаминаз, боль (во всем теле, скелетная боль, в грудной клетке), головная боль.

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Как и в случае других миелосупрессивных цитотоксических препаратов, миелосупрессия увеличивается при применении топотекана в комбинации с другими цитотоксическими агентами (например, паклитакселом или этопозидом), что требует уменьшения дозы. При применении топотекана в комбинациях с препаратами платины (например, цисплатин или карбоплатин) прослеживается четкая зависимость взаимодействия между препаратами от последовательности их введения, а именно от введения препарата платины на 1‑й или на 5‑й день применения топотекана. Следует применять оба препарата в меньшей дозе в случае введения препарата платины в 1 день терапии топотеканом, чем при применении препарата платины на 5 день терапии топотеканом.

После в/в введения топотекана при раке яичника (0,75 мг/м²/сутки 5 дней подряд) и цисплатина (60 мг/м²/сутки в 1‑й день) у 13 пациенток средние значения клиренса топотекана в плазме крови на 5‑й день терапии были несколько ниже, чем в 1‑й день. В результате системная экспозиция общего топотекана, оценка по величине AUC и С_mах, на 5‑й день терапии была выше на 12% (95% доверительного интервала (ДИ): от 2% до 24%) и 23% (95% ДИ: от 7% до 63%) соответственно.

Отсутствуют данные о фармакокинетических взаимодействиях при применении топотекана (0,75 мг/м²/сутки 3 дня подряд) и цисплатина (50 мг/м²/сутки в 1‑й день) при раке шейки матки.

Топотекан не подавляет активность изоферментов системы цитохрома Р450. В популяционных фармакокинетических исследованиях одновременное введение гранисетрона, ондансетрона, морфина или глюкокортикостероидов (инфузии проводились через разные в/в системы или использовался иной путь введения) не оказывало значимого эффекта на фармакокинетику в/в вводимого топотекана.

Топотекан является субстратом как для белка резистентности рака молочной железы BCRP (ABCG2), так и для АВСВ1 (Р-гликопротеин). Элакридар значительно меньше влияет на фармакокинетику топотекана, в/в введенного, чем принятого перорально.

Симптомы

Были зарегистрированы случаи передозировки у пациентов во время терапии препаратом Гикамтин^®, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (передозировка вплоть до 10‑кратного от рекомендуемой дозы). Основным осложнением от передозировки препарата является угнетение костномозгового кроветворения. Наблюдаемые признаки и симптомы передозировки согласуются с известными нежелательными реакциями, связанными с топотеканом. Кроме того, после передозировки были зарегистрированы случаи повышения активности печеночных ферментов и развития мукозитов.

Лечение

Антидот при передозировке топотекана неизвестен.

Дальнейшее лечение следует проводить по клиническим показаниям или по рекомендациям национального токсикологического центра, если таковой имеется.

Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить развернутые анализы крови с определением концентрации гемоглобина, гематокрита, подсчета количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При сочетании топотекана с другими цитотоксическими препаратами необходимо корректировать его дозу.

При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение для своевременной диагностики инфекционных осложнений.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, топотекан может вызывать тяжелую миелосупрессию, приводящую в некоторых случаях к тяжелым инфекционным осложнениям, в том числе, к сепсису и связанному с ним летальному исходу.

Нейтропения, индуцированная лечением топотеканом, может служить причиной развития нейтропенического колита. В ходе клинических исследований были зарегистрированы случаи данного осложнения с летальным исходом. У пациентов с лихорадкой, нейтропенией в сочетании с болью в животе в проекции толстой кишки следует учитывать возможность развития нейтропенического колита.

На фоне лечения топотеканом были зарегистрированы случаи ИБЛ, некоторые с летальным исходом. Пациенты с ИБЛ, фиброзом легкого, раком легкого в анамнезе, а также пациенты, подвергшиеся облучению грудной клетки, принимавшие пневмотоксические препараты и/или колониестимулирующие факторы, находятся в группе высокого риска развития этого осложнения. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов ИБЛ (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ топотекан следует отменить.

При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений для выявления признаков кровотечения.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.

Влияние на способность управлять транспортными средствами механизмами

Следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений (особенно повышенной утомляемости и слабости) при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 4 мг.

По 4 мг топотекана в прозрачном стеклянном флаконе типа I объемом 17 мл, укупоренном пробкой из каучука, обжатой алюминиевым колпачком с пластиковой защелкивающейся крышкой. По 1 флакону с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По 5 флаконов с инструкцией по применению помещают в пачку картонную со встроенным картонным разделителем.

По рецепту.

Производитель

«ГлаксоСмитКляйн Мэньюфэкчуринг С.п.А.», Страда Провинчиале Асолана № 90 (Сан Поло) — 43056 Торриле, Италия

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., Strada Provinciale Asolana N. 90 (loc. San Polo) — 43056 Torrile (PR), Italy.

Наименование и юридического лица, которого регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Швейцария/Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария

Novartis Pharma AG, Switzerland/Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России

ООО «Новартис Фарма»

125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3.

Тел.: (495) 967-12-70

Факс: (495) 967-12-68.

3 года. После разведения – не более 24 ч

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.