Препараты
Гемтаз |
Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд. (Индия)
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг
Латинское название
Действующее вещество
Состав
1 флакон с лиофилизатом содержит:
Активное вещество:
Гемцитабин (в виде гемцитабина гидрохлорида) 200 мг (227,7 мг) или 1000 мг (1138,5 мг).
Вспомогательные вещества:
Маннитол — 200 мг / 1000 мг, натрия ацетат — 12,5 мг / 62,5 мг, хлористоводородная кислота — q.s. до pH 2,70–3,30 и натрия гидроксид — q.s. до pH 2,70–3,30.
Описание лекарственной формы
Лиофилизированная компактная масса или порошок белого или почти белого цвета.
Фармакокинетика
Максимальная плазменная концентрация гемцитабина (от 3,2 мкг/мл до 45,5 мкг/мл) достигается через 5 минут после окончания инфузии. Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает, что объем распределения в значительной степени зависит от пола. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.
В организме гемцитабин быстро метаболизируется под действием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях, в результате чего образуются гемцитабин моно-, ди- и трифосфаты, из которых активными считаются гемцитабин ди- и трифосфаты.
Гемцитабин быстро выводится из организма почками в основном в виде неактивного метаболита 2'‑дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10% введенной внутривенной дозы обнаруживается в моче в форме неизмененного гемцитабина. Системный клиренс, который колеблется примерно от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2, зависит от возраста и пола.
Период полувыведения колеблется от 42 минут до 94 минут. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное выведение гемцитабина происходит в течение 5–11 ч от начала инфузии. При введении один раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.
Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом
При совместном введении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетика препаратов не изменяется.
Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином
При совместном введении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетика гемцитабина не изменяется.
Нарушение функции почек
Почечная недостаточность легкой и умеренной степени (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) не оказывает существенного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Фармакодинамика
Противоопухолевое средство, антиметаболит группы аналогов пиримидина, подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Метаболизируется в клетке под действием нуклеозидкиназ до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы (единственного фермента, катализирующего образование дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК). Трифосфатные нуклеозиды способны встраиваться в цепь ДНК (в меньшей степени РНК), что приводит к прекращению дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированному лизису клетки (апоптоз). При раке поджелудочной железы считается препаратом I линии: монотерапия вызывает у 25–40% больных клиническое улучшение, а у 10–15% больных — частичную ремиссию продолжительностью 11–12 нед; 23% пациентов живут более года. При сочетании гемцитабина с цисплатином эффективность лечения увеличивается до 69%. Гемцитабин является также сильным радиосенсибилизирующим средством даже в концентрациях более низких, чем цитотоксические.
Показания
- Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-ВОЗ);
- Неоперабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом;
- Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры);
- Местнораспространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов;
- Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы;
- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонента препарата;
- Беременность и период грудного вскармливания;
- Детский возраст до 18 лет (отсутствие достаточных данных по эффективности и безопасности).
С осторожностью: при нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в т.ч. на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), сердечно-сосудистых заболеваниях, при метастатическом поражении печени, гепатите, алкоголизме, при одновременно проводимой лучевой терапии, острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы (в т.ч. ветряной оспе, опоясывающем лишае).
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказанием.
Способ применения и дозы
Гемтаз вводится внутривенно капельно в течение 30 мин.
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином, а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 (по шкале ECOG-ВОЗ).
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 8‑дневного цикла.
Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1‑й и 8-й день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1-й день цикла на фоне водной нагрузки после инфузии гемцитабина.
Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится в дозе AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл*мин в 1-й день цикла после инфузии гемцитабина.
Неоперабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению в составе комбинированной терапии с паклитакселом.
Комбинированная терапия: в качестве терапии 1-й линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной терапии, включающей антрациклины; рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с паклитакселом в дозе 175 мг/м2, который вводится после введения гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла внутривенно капельно примерно в течение 3 ч.
Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточников, уретры).
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м2 сразу после инфузии гемцитабина в 1-й или во 2-й день каждого 28-дневного цикла.
Местнораспространенный или метастатический рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе платиносодержащих препаратов.
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 800–1250 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28‑дневного цикла.
Комбинированная терапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 в 1-й и 8-й дни в сочетании с карбоплатином в дозе AUC 4,0 мг/мл*мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1-й день каждого 21-дневного цикла.
Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.
Монотерапия: рекомендуемая доза препарата — 1000 мг/м2 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28‑дневного цикла.
Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.
Комбинированная терапия: При местнораспространенном раке (неоадъювантно) и при метастатическом раке гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждого 21‑дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 посте введения гемцитабина в 1-й день цикла на фоне гипергидратации.
При местнораспространенном раке при одновременной лучевой терапии гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель в дозе 125 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения гемцитабина) введением цисплатина в дозе 40 мг/м2 за 1–2 ч до начала лучевой терапии. Лучевую терапию проводят за 28 фракций, в разовой очаговой дозе 1,8 г, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 50,4 г.
Корректор дозы препарата в связи с явлениями гематологической токсичности
Начало цикла лечения
Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо оценивать чисто тромбоцитов и гранулоцитов.
Условием начала лечения является абсолютное количество нейтрофилов не менее 1500/мкл и количество тромбоцитов не менее 100000/мкл.
В случае развития гематологической токсичности во время проведения цикла терапии доза гемцитабина может быть уменьшена, либо ее введение отложено в соответствии со следующими рекомендациями:
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в монотерапии или в комбинации с цисплатином при лечении рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого и рака поджелудочной железы |
|||
Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) |
|
Количество тромбоцитов (в 1 мкл) |
% от стандартной дозы |
> 1000 |
и |
> 100000 |
100 |
500–1000 |
или |
50000–100000 |
75 |
< 500 |
или |
< 50000 |
Отложить введение* |
* При увеличении количества нейтрофилов до 500/мкл и тромбоцитов до 50000/мкл введение гемцитабина может быть продолжено в рамках цикла
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с паклитакселом при лечении рака молочной железы |
|||
Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) |
|
Количество тромбоцитов (в 1 мкл) |
% от стандартной дозы |
≥ 1200 |
и |
> 75000 |
100 |
1000 – < 1200 |
или |
50000–75000 |
75 |
700 – < 1000 |
и |
≥ 50000 |
50 |
< 700 |
или |
< 50000 |
Отложить введение* |
* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при восстановлении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл
Модификация дозы гемцитабина, применяемого в комбинации с карбоплатином при лечении рака яичников |
|||
Абсолютное количество нейтрофилов (в 1 мкл) |
|
Количество тромбоцитов (в 1 мкл) |
% от стандартной дозы |
> 1500 |
и |
≥ 100000 |
100 |
1000 – < 1500 |
или |
75000–100000 |
50 |
< 1000 |
или |
< 75000 |
Отмена введения* |
* Лечение в рамках цикла не возобновляется. Очередное введение гемцитабина проводится в 1-й день очередного цикла при достижении количества нейтрофилов как минимум до 1500/мкл и тромбоцитов до 100000/мкл
Доза гемцитабина на очередном цикле должна быть уменьшена на 25% при всех показаниях в случаях, если при предыдущем цикле наблюдалось:
- снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мкл, продолжающееся более 5 дней;
- снижение абсолютного числа нейтрофилов < 100/мкл, продолжающееся более 3 дней;
- фебрильная нейтропения;
- снижение числа тромбоцитов < 25000/мкл;
- цикл был отложен более чем на 1 неделю из-за гематологической токсичности.
Коррекция дозы препарата в связи с явлениями негематологической токсичности
Для выявления негематологической токсичности должны проводиться периодический физикальный осмотр и контроль функций печени и почек. Доза препарата может быть уменьшена в каждом последующем цикле или в течение уже начатого цикла в зависимости от степени проявления токсичности препаратов, назначенных пациенту. В случае тяжелой (3 или 4 степень) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует приостановить или снизить величину дозировки в зависимости от решения лечащего врача. Решение о возобновлении лечения принимает врач.
Способ введения
Инфузионное введение гемцитабина обычно хорошо переносится пациентами и может проводиться в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и возобновляют введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен наблюдаться в течение некоторого времени.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени и почек: применять гемцитабин у больных с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет. Почечная недостаточность умеренной или средней тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Пожилые пациенты (>65 лет): гемцитабин хорошо переносится пациентами старше 65 лет. Специфические рекомендации по изменению дозы препарата для данной популяции отсутствуют.
Дети (<18 лет): гемцитабин не рекомендуется назначать детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточной информацией по безопасности и эффективности препарата в данной популяции.
Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий
В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.
Для приготовления раствора препарата во флакон медленно вводят необходимое количество 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций (не менее количества, указанного в таблице ниже) и аккуратно встряхивают флакон до полного растворения содержимого.
Дозировка препарата во флаконе |
Необходимый объем 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций |
Объем восстановленного раствора |
Концентрация гемцитабина в растворе |
200 мг |
5 мл |
5,26 мл |
40 мг/мл |
1000 мг |
25 мл |
26,3 мл |
40 мг/мл |
Полученный раствор должен быть прозрачным.
Максимальная концентрация восстановленного раствора гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл, так как при более высоких концентрациях возможно неполное растворение препарата.
Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.
Перед парентеральным введением раствора препарата следует убедиться в отсутствии в нем нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.
Приготовленный раствор препарата стабилен с физической и химической точки зрения в течение 24 часов при условии, что он хранился при контролируемой комнатной температуре (от 20 °С до 25 °С). С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. В случае, если приготовленный раствор не был использован сразу же и его приготовление проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях, время хранения обычно составляет не более чем 24 часа при комнатной температуре (от 20 °С до 25 °С).
Приготовленный раствор препарата предназначен только для однократного применения. Весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.
Побочные действия
Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (>10%); часто (>1% до <10%); нечасто (>0,1% до <1%); редко (>0,01% до <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны органов кроветворения: часто — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы), щелочной фосфатазы; часто — анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение концентрации билирубина; редко — повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — гематурия и протеинурия легкой степени; редко — почечная недостаточность, клинические признаки и симптомы, схожие с уремическим синдромом (снижение гемоглобина, увеличение концентрации креатинина, мочевины и/или активности лактатдегидрогеназы в сыворотке крови).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, алопеция; часто — кожный зуд, повышенная потливость; редко — изъязвления кожи, образование пузырей; очень редко — выраженные кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания.
Со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, отек легкого; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — снижение артериального давления, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, аритмия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, повышенная сонливость, бессонница.
Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром, периферические отеки; часто — повышение температуры тела, озноб, астения, боли в спине, миалгия; нечасто — отечность лица; очень редко — анафилактические реакции.
Взаимодействие
Лучевая терапия
Сопутствующая лучевая терапия (одновременно с введением препарата гемцитабина или с интервалом <7 дней до начала лечения): в данной ситуации токсичность лечения зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина и частоту его введения, дозу излучения, метод лучевой терапии, характер облучаемой ткани и ее объем. Было показано, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью.
В одном исследовании, где пациенты с немелкоклеточным раком легкого получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 на протяжении 6 последовательных недель в сочетании с терапевтическим облучением на область грудной клетки, была отмечена значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни воспаления слизистых оболочек, главным образом эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов с большим объемом облучения тканей (медиана объема облучаемой ткани 4795 см3). В последующих исследованиях было показано, что сочетание более низких доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предсказуемым профилем токсичности. Так, в одном из исследований II фазы пациентам с немелкоклеточным раком легкого проводилась лучевая терапия в дозе 60 гр совместно с введением гемцитабина (600 мг/м2 4 раза) и цисплатина (80 мг/м2 2 раза) на протяжении 6 недель.
Последовательная терапия (перерыв >7 дней): по существенным данным, введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала лучевой терапии или более чем через 7 дней после ее завершения не сопровождается увеличением токсичности, за исключением поражения кожи, связанного с введением химиопрепарата после облучения. Лечение гемцитабином может быть начато через 7 дней после облучения или после разрешения всех острых лучевых реакций.
Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно лучевое поражение облучаемых тканей (например, эзофагит, колит и пневмонит).
Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин и другие иммунодепрессивные средства повышают риск инфекции. При введении живых вирусных вакцин возможна интенсификация репликации вакцинного вируса и усиление побочных эффектов, при введении инактивированных вакцин — подавление выработки противовирусных антител.
Совместимость
Исследования совместимости препарата Гемтаз не проводились. Смешивать препарат Гемтаз с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.
Передозировка
Симптомы: миелодепрессия, анемия (чрезмерная утомляемость или слабость), лейкопения, нейтропения, проявление инфекции (озноб, кашель, охриплость, боль в боку или пояснице, болезненное или затрудненное мочеиспускание), тромбоцитопения (кровотечения, кровоизлияние, черный дегтеобразный кал, кровь в моче и кале, экхимозы), парестезии, ярко выраженная кожная сыпь.
Лечение: в случае подозрения на передозировку больной должен находиться под постоянным врачебным контролем, включающим подсчет формулы крови, при необходимости — симптоматическое лечение. Антидот неизвестен.
Особые указания
Лечение препаратом Гемтаз можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.
Предшествующее лечение цитостатиками увеличивает частоту и тяжесть лейкопении и тромбоцитопении (прогрессивное снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов может происходить после завершения терапии). Необходимо проводить регулярный контроль картины периферической крови, активности «печеночных» трансаминаз и содержания креатинина в сыворотке крови. Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к большей токсичности. При угнетении костного мозга необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу. Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам необходимо применять эффективные меры контрацепции. Приготовленный раствор следует держать при комнатной температуре (от 15 до 30 °С) и использовать в течение 24 ч. Не следует его замораживать, т.к. может произойти кристаллизация. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами радиотерапии до настоящего времени не определен.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг
По 200 мг гемцитабина в прозрачном стеклянном флаконе объемом 10 мл из стекла типа I, укупоренного бромо-бутиловой пробкой серого цвета с алюминиевой обкаткой и предохранительным полипропиленовым колпачком зеленого цвета (flip-off). По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг
По 1000 мг гемцитабина в прозрачном стеклянном флаконе объемом 50 мл из стекла типа I, укупоренного бромо-бутиловой пробкой серого цвета с алюминиевой обкаткой и предохранительным полипропиленовым колпачком зеленого цвета (flip-off). По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Производитель
«Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.»
Халол — Барода Хайвэй, Халол — 389 350,
Дист. Панчмахал, Гуджарат, Индия
Halol-Baroda Highway, Halol — 389 350,
Dist. Panchmahal, Gujarat, India
Адрес представительства в РФ для предъявления претензий
Представительство компании «Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд.»
117420, г. Москва, ул. Профсоюзная, 57, офис 722
Тел: (495) 334 28 77
Срок годности препарата Гемтаз
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия хранения препарата Гемтаз
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.