Heptavir 150

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Ламивудин — 150,00 мг.

Вспомогательные вещества:

Целлюлоза микрокристаллическая 106,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 17,00 мг, магния стеарат 7,00 мг, оболочка — 7,00 мг (гипромеллоза — 59,75%, титана диоксид — 31,25%, макрогол — 8%, полисорбат-80 — 1%).

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «Н» на одной стороне и тиснением «30» и риской на другой стороне. Ядро от белого до почти белого цвета.

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80–85%. После приема внутрь среднее время (t_max) достижения максимальных концентраций (C_max) ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 часа. При назначении ламивудина в терапевтических дозах (4 мг/кг/сутки в 2 приема с интервалом в 12 часов) C_max составляет 1–1,9 мкг/мл.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение t_max и снижение C_max (до 47%), однако не влияет на общую степень абсорбции (рассчитанную на основании AUC — площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время»). Поэтому при приеме ламивудина с пищей коррекции дозы не требуется.

Измельчение таблеток и прием их с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости не меняет фармакологические свойства препарата поэтому не следует ожидать изменения клинического эффекта. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующего вещества и данных in vitro растворения таблеток ламивудина в воде при условии, что пациент сразу примет 100% измельченной таблетки.

Прием 150 мг ламивудина 2 раза в сутки биоэквивалентен приему 300 мг 1 раз в сутки по значениям AUC_∞, C_max, t_max. У взрослых прием препарата в форме таблеток и в форме раствора для приема внутрь биоэквивалентен по значениям AUC_∞ и C_max.

Наблюдались различия во всасывании между взрослыми пациентами и детьми.

Распределение и связывание с белками плазмы крови

При внутривенном введении ламивудина объем распределения составляет в среднем 1,3 л/кг, а период полувыведения — в среднем 5–7 часов.

Ламивудин имеет линейную фармакокинетику при использовании в терапевтических дозах и ограниченно связывается с альбумином плазмы крови.

На основании немногочисленных данных установлено, что ламивудин проникает в центральную нервную систему (ЦНС) и спинномозговую жидкость. Через 2–4 часа после перорального приема соотношение концентраций ламивудина в ликворе и сыворотке крови составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм и выведение

В среднем системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/кг/ч. Ламивудин выводится преимущественно почками (более 70%) путем активной канальцевой секреции (система транспорта органических катионов), а также незначительно посредством метаболизма в печени (менее 10%).

Активная форма ламивудина, внутриклеточный ламивудина трифосфат, имеет более длительный период полувыведения из клеток (16–19 часов) по сравнению с периодом полувыведения его из плазмы крови (5–7 часов). Согласно данным, полученным от 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина при приеме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг 2 раза в сутки по показателям AUC₂₄ и C_max для ламивудина трифосфата. Вероятность неблагоприятного взаимодействия ламивудина с другими препаратами очень мала вследствие ограниченного метаболизма, незначительной степени связывания с белками плазмы крови и почти полного выведения почками ламивудина в неизменном виде.

Особые группы пациентов

Дети

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58–66%) была ниже и более изменчивой у детей младше 12 лет.

Фармакокинетические исследования ламивудина в форме раствора для приема внутрь и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у детей показали, что прием препарата 1 раз в сутки эквивалентен по показателю AUC_0-24 приему препарата 2 раза в сутки в той же общей суточной дозе.

Данных по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев недостаточно. У новорожденных на первой неделе жизни вследствие незрелости выделительной функции почек и непостоянства показателей клиренс ламивудина при приеме внутрь снижен по сравнению с детьми более старшего возраста. Таким образом, для достижения одинакового эффекта у взрослых и детей рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг 2 раза в сутки. Данные по применению препарата у новорожденных старше 1 недели отсутствуют.

Прием ламивудина у детей в форме таблеток одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме таблеток обеспечивал более высокие значения AUC_∞ и C_max ламивудина в плазме крови по сравнению с раствором для приема внутрь, принимаемым одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигнута экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, полученном у взрослых.

У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, принимавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь, поскольку в форме таблеток пациенты получают более высокие дозы в пересчете на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризуется более высокой биодоступностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови повышена, так как его выведение из организма замедлено. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу ламивудина необходимо снижать.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печении свидетельствуют о том, что нарушение функции печении существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Беременность

Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики у небеременных.

Концентрация ламивудина в сыворотке новорожденных детей на момент рождения была такая же, как в сыворотке крови матери и пуповиной крови, что согласуется с данными о пассивном проникновении ламивудина через плаценту.

Механизм действия

Ламивудин является мощным селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro. Ламивудин также активен в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Внутри клеток ламивудин метаболизируется до 5’-трифосфата (активная форма), период полувыведения которого из клеток составляет 16–19 часов. Ламивудина — 5’-трифосфат в незначительной степени ингибирует РНК- и ДНК-зависимую обратную транскриптазу (ОТ) ВИЧ.

Основной механизм действия ламивудина — блокирование синтеза растущей цепи ДНК в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Не отмечалось антагонистических эффектов in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин).

Ламивудин не нарушает нормальный клеточный метаболизм ДНК и не оказывает существенного влияния на содержание ядерной и митохондриальной ДНК в клетках млекопитающих.

В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других стволовых клеток костного мозга. Таким образом, in vitro ламивудин обладает широким терапевтическим индексом.

Фармакодинамические эффекты

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, расположенном близко к активному центру вирусной ОТ. Эта мутация наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов, которым проводилась комбинированная терапия, включающая ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации по данным исследований in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих изолятов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение до настоящего времени окончательно не определено.

Мутация M184V приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только к препаратам из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет свою антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с M184V мутациями определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и залцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено. Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы.

В клинических исследованиях применение комбинации ламивудина и зидовудина приводило к снижению концентрации ВИЧ-1 в крови и увеличению содержания CD4⁺ клеток. По данным клинических исследований установлено, что ламивудин в комбинации с зидовудином или с зидовудином и другими препаратами значительно снижает риск прогрессирования ВИЧ-инфекции и летального исхода.

У штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов, получавших ламивудин, отмечалось снижение чувствительности к ламивудину in vitro.

Результаты клинических исследований показали, что комбинированная терапия ламивудином и зидовудином у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, задерживает появление резистентных к зидовудину штаммов ВИЧ.

Ламивудин получил широкое распространение как компонент комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими НИОТ или препаратами из других групп (ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы).

Данные клинических исследований, полученные с участием детей, принимавших ламивудин с другими антиретровирусными препаратами (абакавир, невирапин/эфавиренз или зидовудин), показали, что профиль резистентности, наблюдающийся у детей, аналогичен таковому у взрослых с точки зрения выявляемых генотипных замен и их относительной частоты встречаемости.

У детей, принимавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь, в клинических исследованиях резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, принимавших таблетки.

Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями в кодоне M184V, а также пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Проводятся исследования по установлению взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к ламивудину in vitro и клиническим эффектом терапии.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей с массой тела более 14 кг.

Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата; дети с массой тела до 14 кг.

Беременность

Влияние ламивудина оценивали на основании данных из Реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных, которые были получены более чем от 11000 женщин, принимавших данный препарат во время беременности и в послеродовом периоде. Имеющиеся данные из реестра применения антиретровирусных препаратов у беременных не указывают на повышение риска появления значимых врожденных пороков при применении ламивудина по сравнению с их фоновой частотой встречаемости. Однако адекватных и строго контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось, и безопасность применения ламивудина во время беременности не установлена.

Исследования показали, что ламивудин проникает через плаценту. Ламивудин следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Хотя результаты экспериментов на животных не всегда можно экстраполировать на человека, данные исследований на кроликах свидетельствуют о возможном риске спонтанного аборта на ранних сроках беременности. У новорожденных и детей грудного возраста, матери которых во время беременности и родов принимали препараты из группы нуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ, описаны случаи незначительного транзиторного повышения концентрации лактата в плазме крови, возможно, вследствие митохондриальных нарушений. Клиническая значимость этого повышения в настоящее время не установлена. Кроме того, имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Однако причинно-следственная связь этих нарушений с приемом нуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ во время внутриутробного и послеродового периодов не установлена. Эти данные не отменяют рекомендации по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Препарат должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Препарат ламивудина применяется внутрь вне зависимости от приема пищи.

Для обеспечения точности дозирования препарата таблетки рекомендуется проглатывать полностью без измельчения. Для тех пациентов, которым трудно проглатывать таблетки, предназначена лекарственная форма — раствор для приема внутрь.

Однако в качестве альтернативы допускается измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять внутрь незамедлительно.

·      Взрослые, подростки и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза составляет 300 мг в сутки — по 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг в сутки в один прием.

Особые группы пациентов

·      Дети младше 3 месяцев

Имеющихся данных недостаточно, чтобы предложить режим дозирования для данной категории пациентов.

·      Дети с массой тела от 14 кг до < 20 кг

Рекомендуемая общая суточная доза составляет 150 мг. Можно принимать ? таблетки 150 мг (75 мг) 2 раза в сутки или 1 таблетку 150 мг 1 раз в сутки.

·      Дети с массой тела от ≥ 20 кг до ≤ 25 кг

Рекомендуемая общая суточная доза составляет 225 мг. Можно принимать ? таблетки 150 мг (75 мг) утром и 1 таблетку 150 мг вечером или 1 и ? таблетки (225 мг) 1 раз в сутки.

·      Дети с массой тела не менее 25 кг

Следует принимать препарат в дозе для взрослых, равной 150 мг 2 раза в сутки или 300 мг 1 раз в сутки.

Ламивудин также доступен в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

·      Пациенты пожилого возраста

В настоящее время данных о фармакокинетике ламивудина у этой категории пациентов недостаточно, однако, следует проявлять особое внимание к этой категории пациентов из‑за возрастного снижения выделительной функции почек и изменения показателей крови.

·      Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина. Поэтому при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу препарата необходимо снизить, как показано в представленной ниже таблице. У детей с нарушениями функции почек рекомендуется такая же схема снижения дозы препарата в зависимости от значения клиренса креатинина, как у взрослых.

В случае, если необходима доза менее 150 мг, следует принимать раствор для приема внутрь.

Рекомендации по подбору дозы в зависимости от клиренса креатинина при нарушении функции почек у взрослых, подростков и детей с массой тела не менее 25 кг.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Первая доза	Поддерживающая доза
От 30 до 50	150 мг	150 мг 1 раз в сутки
От 15 до 30	150 мг	Необходимо применять другую лекарственную форму — раствор для приема внутрь
От 5 до 15	150 мг	Необходимо применять другую лекарственную форму — раствор для приема внутрь
< 5	Необходимо применять другую лекарственную форму — раствор для приема внутрь

·      Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени снижения дозы препарата ламивудина не требуется, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функции почек.

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином, как в качестве монотерапии, так и при его сочетанном применении с другими антиретровирусными препаратами. Однако, в отношении многих нежелательных реакций неясно, вызваны ли они лекарственными препаратами или являются осложнениями собственно ВИЧ-инфекции.

Использована следующая классификация нежелательных реакции в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны органов кроветворения

Нечасто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны обмена веществ

Часто: повышении концентрации молочной кислоты в сыворотке.

Редко: лактоацидоз; перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки; частота развития зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезии; описаны случаи развития периферической нейропатии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боли в верхних отделах живота и спастические боли в животе, диарея.

Редко: панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аланинаминотрансферазы (AЛT), аспартатаминотрансферазы (ACT)).

Редко: гепатит.

Со стороны кожи и ее производных

Часто: сыпь, алопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, мышечные нарушения.

Редко: рабдомиолиз.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения

Часто: кашель, назальные симптомы.

Прочие

Часто: чувство усталости, недомогание, лихорадка.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ‑инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия (частота встречаемости неизвестна).

Применение комбинированной APT было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной APT могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции. Также были зарегистрированы случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), происходящих в условиях иммунной реактивации, однако представленные сроки проявления заболевания являются более разнообразными, и эти явления могут возникать через много месяцев после начала терапии.

Исследования взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов.

Вероятность метаболического взаимодействия ламивудина с другими препаратами крайне низка, поскольку ламивудин слабо метаболизируется, в незначительной степени связывается с белками плазмы крови и выводится преимущественно почками в неизменном виде.

Ламивудин выводится из организма преимущественно путем активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с препаратами, имеющими такой же механизм выведения, например, с триметопримом. Другие препараты (например, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Препараты, которые выводятся преимущественно путем активной почечной секреции через систему транспорта органических анионов или посредством клубочковой фильтрации, по‑видимому, не вступают в клинически значимые взаимодействия с ламивудином.

Зидовудин

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28%) увеличение C_max зидовудина в плазме, при этом AUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Триметоприм/сульфаметоксазол

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160/800 мг (ко‑тримоксазол) вызывает повышение экспозиции ламивудина на 40%, что обусловлено наличием триметоприма. Однако при отсутствии нарушения функции почек снижения дозы ламивудина не требуется. На фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола ламивудин не влияет.

Совместное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, используемого для лечения пневмонии (вызванной Pneumocystis carinii) и токсоплазмоза, не изучено и его следует избегать.

Залцитабин

Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном приеме этих препаратов. В связи с этим не рекомендуется принимать препарат ламивудина в сочетании с залцитабином.

Эмтрицитабин

При одновременном применении ламивудин может замедлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина. Кроме того, механизм развития резистентности и к ламивудину, и к эмтрицитабину связана с мутацией в одном и том же кодоне гена ОТ ВИЧ (M184V), и поэтому терапевтическая эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином эффективность этих препаратов в комбинированной терапии может быть ограничена. Применение ламивудина в сочетании с эмтрицитабином или фиксированными комбинациями доз, содержащими эмтрицитабин, не рекомендуется.

Следует рассматривать возможность взаимодействий с другими лекарственными препаратами, применяемыми одновременно, особенно если их основным путем выведения является активная секреция почками посредством системы транспорта органических катионов; к таким препаратам относится триметоприм. Другие лекарственные препараты, например, ранитидин, циметидин) выводится при помощи данного механизма лишь частично, и было показано, что они не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивудином маловероятно.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что является причиной потенциального риска потери эффективности кладрибина в случае применения такой комбинации в клинической практике. Некоторые клинические данные также подтверждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Следовательно, одновременное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

Имеются немногочисленные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Летальных исходов не отмечалось, состояние всех больных нормализовалось. Каких-либо специфических признаков или симптомов передозировки ламивудина выявлено не было.

Лечение

Рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится из организма с помощью диализа, возможно применение непрерывного гемодиализа, однако специальных исследований не проводилось.

Применение препарата ламивудина в качестве монотерапии не рекомендуется.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат ламивудина или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ‑инфекции, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ‑ассоциированными заболеваниями.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.

Панкреатит

У некоторых пациентов, принимавших препарат ламивудина, описаны редкие случаи развития панкреатита. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или является следствием основного заболевания — ВИЧ- инфекции. Лечение препаратом ламивудина необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабораторных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечались главным образом у женщин.

Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, стремительную необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (особенно — женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ‑отрицательных детей, подверженных воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто были транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (повышение тонуса мышц, судороги, нарушение поведения). Являются ли данные нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами.

Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ‑инфекции.

Синдром восстановленного иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубление симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (P. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с сопутствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом В (HBV) при отмене препарата ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени.

В случае отмены препарата ламивудина у пациентов с сопутствующим вирусным гепатитом В следует рассмотреть возможность проведения периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ‑инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Тройная нуклеозидная терапия

Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и возникновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме один раз в сутки.

Масса тела и обмен веществ

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушение липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Препарат ламивудина не следует применять одновременно с препаратами, содержащими ламивудин и эмтрицитабин.

Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг

При производстве, расфасовке и/или упаковке на Хетеро Лабе Лимитед

60 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности, запечатанной алюминиевой фольгой, с навинчивающейся крышкой, имеющей приспособление, препятствующее открытию банки детьми.

1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

При производстве, расфасовке и/или упаковке на ООО «МАКИЗ-ФАРМА»

60 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия, для лекарственных средств, или в банке импортной из полиэтилена высокой плотности, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической.

1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Хетеро Лабс Лимитед, Индия

Подразделение III, 22-110, И.Д.А., Джидиметла, Хайдарабад — 500055, Индия

ООО «МАКИЗ-ФАРМА», Россия

109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5.

Тел.: (495) 974-70-00; факс: (495) 974-11-10

E-mail: mail@makizpharma.ru

Адрес места производства:

109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 4, стр. 6, стр. 8.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Хетеро Лабе Лимитед, Индия

«Хетеро Корпорейт» 7-2-А2, Индастриал Эстейтс, Санат Нагар, Хайдарабад — 500018, Индия

Организация, принимающая претензии потребителей

Представительство компании «Хетеро Лабе Лимитед

109029, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5.

Тел./факс: (495) 981-00-88

E-mail: DrugSafety-Russia@heterodrugs.com

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.