Javlor

Название вещества	Дозировка на флакон
	50 мг/2 мл	100 мг/4 мл	250 мг/10 мл
Активное вещество: Винфлунина дитартрат (в пересчете на винфлунин основание) Вспомогательное вещество: Вода для инъекций	68,35 мг   50,0 мг   до 2 мл	136,70 мг   100,0 мг   до 4 мл	341,75 мг   250 мг   до 10 мл

 

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Винфлунин демонстрирует линейную фармакокинетику при назначении в стандартных дозировках (от 30 мг/м² до 400 мг/м²).

Экспозиция винфлунина в крови — площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) значимо коррелирует со степенью тяжести лейкопении, нейтропении и выраженностью астенизации пациента.

Распределение

Винфлунин умеренно связывается с белками плазмы крови (67,2±1,1%), соотношение концентраций между плазмой и общим объемом крови составляет 0,8±0,12.

Связь с белками осуществляется, главным образом, с липопротеинами высокой плотности и сывороточным альбумином, не достигает насыщения в диапазоне терапевтических концентраций препарата. Взаимодействие с альфа-1-кислым гликопротеином и тромбоцитами несущественно (<5%).

Предельный объем распределения составляет 2422±676 л (около 35 л/кг), что подтверждает широкое распределение препарата в тканях.

Метаболизм

Основным активным метаболитом в крови является 4-О-деацетилвинфлунин, образующийся в результате действия различных эстераз. Все другие идентифицированные метаболиты образуются под воздействием изофермента цитохром CYP3A4.

Выведение

Период полувыведения винфлунина (Т_1/2) равен 40 ч.

Образование и выведение метаболита 4-О-деацетилвинфлунина происходит медленнее, его период полувыведения (Т_1/2) составляет приблизительно 120 ч.

Выделение винфлунина и его метаболитов происходит с калом (2/3) и мочой (1/3).

Винфлунин оказывает цитостатическое действие, связанное с ингибированием полимеризации тубулина в процессе клеточного митоза.

Монотерапия взрослых пациентов с распространенным или метастатическим уротелиальным переходно-клеточным раком после терапии препаратами платины, не давшей положительного результата.

-        гиперчувствительность к активному веществу либо к алкалоидам барвинка;

-        инфекционные заболевания в течение 2-х недель до начала терапии или текущие тяжелые инфекционные заболевания;

-        абсолютное число нейтрофилов в крови менее 1,5 х 10⁹/л (1,500 клеток/мкл) при первом введении препарата и менее 1,0 х 10⁹/л (1,000 клеток/мкл) при последующих введениях препарата или число тромбоцитов в крови менее 100 х 10⁹/л (100,000 клеток/мкл);

-        печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести;

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Синдром врожденного удлинения интервала Q-T, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, стенокардия, брадикардия).

Электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии).

Одновременный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал Q-T (в том числе антиаритмические IA и III классов).

Синдром задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ).

Печеночная недостаточность средней степени тяжести (стандартная доза препарата Жавлор должна быть уменьшена).

Почечная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести (стандартная доза препарата Жавлор должна быть уменьшена).

Возраст 75 лет и старше (рекомендуемые стандартные дозы препарата Жавлор должны быть уменьшены).

Препарат Жавлор не должен использоваться во время беременности в связи с потенциальным риском для эмбриона и плода.

Грудное вскармливание во время терапии препаратом Жавлор противопоказано.

Пациентам, планирующим рождение детей после окончания терапии, рекомендуется генетическая консультация.

Внутривенно.

Рекомендованная доза составляет 320 мг/м² винфлунина в виде внутривенной инфузии в течение 20 минут 1 раз в 3 недели.

При оценке общего состояния по шкале WHO/ECOG 0 или 1, и после предварительного облучения области таза, лечение следует начинать с дозы 280 мг/м². При отсутствии гематологической токсичности в течение первого цикла, требующей отсрочки лечения или уменьшения дозы, дозу необходимо увеличивать до 320 мг/м² для последующих циклов (1 раз в 3 недели).

Таблица 1. Временное приостановление или прекращение лечения в случае проявления токсичности

Виды токсичности	День планируемой инфузии
Нейтропения (ANC* <1,0 х 109/л) или Тромбоцитопения (тромбоцитов <100 х 109/л)	- Приостановление лечения до восстановления (ANC >1,0 х 109/л и тромбоцитов >100 х 109/л), при необходимости корректировать дозу (см. таблицу 2); - Прекращение лечения, если показатели не пришли в норму в течение 2-х недель
Органотоксичность: умеренная, тяжелая или угрожающая жизни	- Приостановление лечения до уровня слабой или нулевой токсичности, или до исходного уровня (см. таблицу 2); - Прекращение лечения, если снижение степени токсичности не произошло в течение 2-х недель
Ишемия миокарда у пациентов, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда или стенокардию	- Прекращение лечения

*ANC — абсолютное число нейтрофилов

 

Таблица 2. Коррекция дозы в случае проявления токсичности:

Виды токсичности	Режим дозирования
(NCI СТС v. 2.0)*	Начальная доза 320 мг/м2			Начальная доза 280 мг/м2
	первый эпизод токсичности	второй последую-щий эпизод токсичности	третий последую-щий эпизод токсич-ности	первый эпизод токсич-ности	второй последую-щий эпизод токсич-ности
Нейтропения 4 степени (ANC <0,5 х 109/л >7 дней	280 мг/м2	250 мг/м2	прекра-щение лечения	250 мг/м2	прекра-щение лечения
Фебрильная нейтропения (ANC <1,0 х 109/л и температура тела ≥38,5 °С)
Мукозит или запор 2 степени продолжительностью более 5 дней или 3–4 степени любой продолжительности1
Любая другая токсичность 3 или 4 степени (кроме тошноты или рвоты 3 степени)2

*Национальный институт исследования рака. Общий критерий токсичности (NCI-CTC).

¹ При запоре 2 степени NCI CTC требуется использование слабительных средств, 3 степень является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон.

Мукозит 2 степени считается «умеренным», 3 степени — «тяжелым», 4 степени — жизнеугрожающим.

² Тошнота 3 степени по NCI CTC определяется как незначительная, не требует внутривенного введения жидкости. Рвота 3 степени ≥6 раз в сутки требует премедикации или необходимости внутривенного введения жидкости.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Рекомендуется использовать следующие дозы:

-        у пациентов с протромбиновым индексом более 70% и, как минимум, с одним из следующих показателей:

концентрация общего билирубина превышает верхнюю границу нормы (ВГН) не более чем в 1,5 раза;

и/или активность трансаминаз более чем в 1,5 раза превышает ВГН, но не более чем в 2,5 раза;

и/или активность гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) превышает ВГН, но не более чем в 5 раз;

или активность трансаминаз превышает ВГН от 2,5 раз (до 5 раз только при наличии метастазов в печени) — коррекция дозы не требуется, рекомендованная доза винфлунина составляет 320 мг/м² (1 раз в 3 недели);

-        у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥60% и концентрацией общего билирубина более чем в 1,5 раза превышающим ВГН, но не более чем в 3 раза и одним из следующих показателей:

активностью трансаминаз, превышающей ВГН;

и/или активностью ГГТ, превышающей ВГН более чем в 5 раз - рекомендованная доза винфлунина составляет 250 мг/м² (1 раз в 3 недели);

-        у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом ≥50%;

и если концентрация билирубина превышает ВГН более чем в 3 раза;

и активность трансаминаз и ГГТ превышает ВГН — рекомендованная доза винфлунина составляет 200 мг/м² (1 раз в 3 недели).

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд‑Пью) или у пациентов с протромбиновым индексом <50% либо с концентрацией билирубина, превышающей ВГН более чем в 5 раз, или с активностью трансаминаз, превышающей ВГН более чем в 2,5 раза (от 5 и более раз только при наличии метастазов в печени), или с активностью ГГТ, превышающей ВГН более чем в 15 раз, исследование винфлунина не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях у пациентов с клиренсом креатинина >60 мл/мин использовались стандартные дозы.

Для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 280 мг/м² (1 раз в 3 недели).

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 20–39 мл/мин) рекомендуемая доза составляет 250 мг/м² (1 раз в 3 недели).

Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректирована в зависимости от токсичности (см. таблицу 3).

Пожилые пациенты (75 лет и старше):

-        для пациентов моложе 75 лет не требуется коррекция дозы;

-        для пациентов от 75 до 79 лет рекомендуемая доза составляет 280 мг/м² (1 раз в 3 недели);

-        для пациентов от 80 лет и старше рекомендуемая доза составляет 250 мг/м² (1 раз в 3 недели).

Для последующих циклов лечения доза должна быть скорректирована в зависимости от токсичности.

Таблица 3. Коррекция дозы в случае проявления токсичности у пациентов с нарушениями функции почек или у пожилых пациентов

Виды токсичности	Режим дозирования
(NCI СТС v. 2.0)*	Начальная доза 280 мг/м2		Начальная доза 250 мг/м2
	первый эпизод токсич-ности	второй последую-щий эпизод токсичности	первый эпизод токсич-ности	второй последую-щий эпизод токсичности
Нейтропения 4 степени (ANC <0,5 х 109/л >7 дней	250 мг/м2	прекращение лечения	225 мг/м2	прекращение лечения
Фебрильная нейтропения (ANС <1,0 х 109/л и температура тела ≥38,5 °С)
Мукозит или запор 2 степени продолжительностью более 5 дней или 3–4 степени любой продолжительности1
Любая другая токсичность 3 или 4 степени (кроме тошноты или рвоты 3 степени)2

*Национальный институт исследования рака, Общий критерий токсичности (NCI-CTC).

 

¹ При запоре 2 степени по NCI СТС требуется использование слабительных средств, 3 степень является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон. Мукозит 2 степени считается «умеренным», 3 степени — «тяжелым», 4 степени — жизнеугрожающим.

² Тошнота 3 степени по NCI СТС определяется как незначительная, не требует внутривенного введения жидкости. Рвота 3 степени ≥6 раз в сутки требует премедикации или необходимости внутривенного введения жидкости.

Применение в педиатрии

Нет опыта применения препарата Жавлор у детей.

Разведение концентрата

Для разведения концентрата используют 0,9% раствор натрия хлорида для инфузий либо 5% раствор декстрозы для инфузий. Объем концентрата, соответствующий рассчитанной дозе винфлунина, разводят в 100 мл растворителя в инфузионном мешке.

Приготовленный раствор необходимо защищать от воздействия света до начала процедуры введения.

Метод введения

-        в инфузионной системе два инфузионных мешка:

№1: 500 мл инфузионный мешок с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы для инфузий;

№2: 100 мл инфузионный мешок с приготовленным раствором препарата Жавлор;

-        необходимо обеспечить венозный доступ в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки, следует избегать введения препарата в вену тыльной части руки и в вены, расположенные близко к суставам;

-        инфузию начинают с введения 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или 5% раствора декстрозы для инфузий;

-        инфузию препарата Жавлор проводят в течение 20 минут;

-        во время проведения инфузии необходимо часто проверять проходимость венозного протока и тщательно соблюдать меры по предотвращению экстравазации;

-        после введения раствора препарата Жавлор, вводят оставшиеся 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий или 5% раствора декстрозы для инфузий (скорость потока 300 мл/ч).

Побочные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией:

очень часто (≥1/10),

часто (≥1/100 до <1/10),

нечасто (≥1/1000 до <1/100),

редко (≥1/10000 до <1/1000),

очень редко (<1/10000)

частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

часто: инфекционные заболевания на фоне нейтропении, инфекционные осложнения (вирусные, бактериальные, грибковые);

нечасто: бактериальный сепсис на фоне нейтропении.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

очень часто: нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения;

часто: фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

часто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны метаболизма:

очень часто: гипонатриемия, снижение аппетита;

часто: обезвоживание.

Нарушения психики:

часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы:

очень часто: периферическая сенсорная нейропатия;

часто: обмороки, головная боль, головокружение, невралгия, нарушение вкусовосприятия, нейропатия;

нечасто: периферическая моторная нейропатия;

редко: синдром задней обратимой энцефалопатии^а.

Нарушения со стороны органа зрения:

нечасто: нарушения зрительного восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто: боль в ухе;

нечасто: головокружение, ощущение звона в ушах.

Нарушения со стороны сердца:

часто: тахикардия;

нечасто: ишемия миокарда, инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов:

часто: повышение артериального давления, венозный тромбоз, флебит, снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

часто: одышка, кашель;

нечасто: острый респираторный дистресс-синдром, боли в области гортани и глотки.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: запор, боль в животе, рвота, тошнота, стоматит, диарея;

часто: кишечная непроходимость, дисфагия, нарушения слизистой оболочки полости рта, диспепсия;

нечасто: боль при глотании, гастрит, эзофагит, гингивит.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ)^а. Новообразования: доброкачественные, злокачественные и неизвестной этиологии

нечасто: болезненность в области опухоли^а.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто: алопеция;

часто: кожные реакции (сыпь, крапивница), зуд, гипергидроз;

нечасто: эритема, сухость кожных покровов.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто: миалгия;

часто: мышечная слабость, артралгия, костно-мышечные боли различной локализации, боль в грудной клетке, боль в спине, боль в челюсти, боль в конечностях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто: астения, чувство усталости, реакция в месте введения, повышение температуры тела;

часто: боль в грудной клетке, озноб, боль и/или отек в месте введения;

нечасто: экстравазация.

Лабораторные и инструментальные данные:

очень часто: снижение массы тела;

нечасто: повышение активности трансаминаз, повышение массы тела.

Примечание:

^а нежелательная реакция, зарегистрированная после выпуска препарата на рынок

Исследования in vitro показали, что винфлунин не оказывает индуцирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4 изоферментов и не оказывает ингибирующего влияния на активность CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4 изоферментов.

Исследования in vitro показали, что винфлунин, как и другие алкалоиды барвинка, является субстратом для Pgp, но с меньшим сродством, поэтому риск возникновения клинически значимого взаимодействия маловероятен.

При совместном применении винфлунина с цисплатином, карбоплатином, капецитабином или гемцитабином не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий препаратов.

При совместном применении винфлунина с доксорубицином не наблюдалось фармакокинетических взаимодействий препаратов, однако данная комбинация связана с повышенным риском развития гематологической токсичности.

Совместное применение с кетоконазолом (в дозировке 400 мг внутрь один раз в течение 8 дней) приводит к увеличению экспозиции винфлунина в крови (на 30%) и к увеличению экспозиции его метаболита 4-О-деацетил-винфлунина (на 50%).

Следует избегать совместного применения винфлунина и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, сок грейпфрута) или его индукторов (рифампицин, трава зверобоя продырявленного), так как эти вещества могут изменять концентрацию винфлунина.

Следует избегать совместного применения с препаратами, удлиняющими интервал Q‑T/Q‑Tc.

Совместное применение с опиоидами увеличивает риск возникновения запоров.

Отмечалось фармакокинетическое взаимодействие между винфлунином и липосомальным доксорубицином, что вызывало 15%–30% увеличение экспозиции винфлунина и уменьшение в 2–3 раза площади под кривой «концентрация-время» (AUC) доксорубицина, при этом концентрации метаболита доксорубицинола не изменялись. Исследования in vitro показали, что такие изменения могут быть обусловлены поглощением винфлунина липосомами и измененным распределением обоих соединений в крови. Таким образом, комбинации такого типа следует использовать с осторожностью.

Возможное взаимодействие винфлунина с паклитакселом и доцетакселом (CYP3 субстраты) было изучено в исследовании in vitro (незначительное ингибирование метаболизма винфлунина), но специальных клинических исследований по взаимодействию с этими препаратами не проводилось.

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга с риском последующего развития тяжелой инфекции.

Специфический антидот не известен.

В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента и тщательно контролировать функции жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры такие как, переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста.

Винфлунин предназначен исключительно для внутривенного введения.

Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!

Лечение винфлунином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Терапию проводят под строгим гематологическим контролем, определяя число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, а также концентрацию гемоглобина перед каждой очередной инфузией.

После введения винфлунина отмечалось несколько случаев удлинения интервала Q-T, что повышает риск развития желудочковой аритмии. Несмотря на то, что при применении винфлунина желудочковые аритмии не наблюдались, винфлунин следует использовать с осторожностью у пациентов с риском развития проаритмии (например, сердечная недостаточность, удлинение интервала Q-T в анамнезе, гипокалиемия). Не рекомендуется одновременный приема двух или более препаратов, удлиняющих интервал Q-T/Q-Tc.

Особую осторожность следует проявлять, когда винфлунин вводится пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Могут возникать ишемические сердечно-сосудистые осложнения, особенно у пациентов, у которых имеется основное сердечно-сосудистое заболевание. Пациенты, получающие винфлунин, должны тщательно наблюдаться врачами на предмет развития сердечно-сосудистых осложнений. Следует регулярно выполнять тщательный анализ соотношения между риском и пользой. Следует рассматривать возможность отмены винфлунина пациентам, у которых возникла ишемия миокарда.

После введения винфлунина наблюдались случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ). Типичные клинические симптомы в разной степени включают следующие проявления: неврологические (головные боли, спутанность сознания, судорожные припадки, зрительные расстройства), системные (артериальная гипертензия) и желудочно-кишечные (тошнота, рвота).

Радиологические признаки состоят в наличии изменений в белом веществе задних отделов головного мозга. У пациентов с появившимися симптомами ЗОЭ следует контролировать артериальное давление. Для подтверждения диагноза рекомендуется сделать томографию головного мозга.

Клинические и радиологические признаки, как правило, обратимы и быстро исчезают после отмены препарата.

Следует рассматривать возможность отмены винфлунина у пациентов, у которых появились неврологические признаки ЗОЭ.

После введения винфлунина наблюдалась выраженная гипонатриемия, включая случаи, возникающие из-за синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ). Поэтому, рекомендуется регулярный мониторинг уровня натрия в сыворотке крови во время лечения винфлунином.

С целью предотвращения запоров, с первого по пятый или седьмой день после каждого применения винфлунина следует применять слабительные средства, а также диету богатую клетчаткой и обильное питье.

Пациентам с высоким риском запоров (одновременный прием опиатов, перитонеальная карцинома, новообразования органов брюшной полости, предшествующая обширная полостная операция) следует назначать осмотические слабительные средства один раз в сутки утром перед завтраком с 1 по 7 день после применения винфлунина.

При наличии запора 2 степени, который требует применения слабительных средств не менее 5 дней или при запоре ≥3 степени любой продолжительности следует корректировать дозу винфлунина (см. Таблицу 2 раздела «Способ применения и дозы»).

Запор 3 степени является непроходимостью, требующей эвакуации содержимого кишечника методом ручного пособия или с использованием клизмы, при 4 степени имеется обструкция или токсический мегаколон.

При желудочно-кишечной токсичности ≥3 степени (исключая рвоту и тошноту) или при мукозите (2 степени в течении 5 дней и более, или при ≥3 степени любой продолжительности) требуется коррекция дозы. 2 степень является «средней», 3 степень — «тяжелая», а 4 степень — «жизнеугрожающая» (см. Таблицу 2 раздела «Способ применения и дозы»).

Препарат следует вводить в крупную вену, предпочтительно в области вены верхней части предплечья или центральной вены руки.

При введении препарата через периферическую вену винфлунин может вызвать ее флебит.

Во избежание экстравазации или кровоизлияния необходимо удостоверится в правильном введении иглы перед началом инфузии.

При венах малого диаметра или венах с уплотненной стенкой, лимфатическом отеке или недавнем проколе этой же вены, предпочтительнее использовать центральный катетер.

Мужчины и женщины должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение трех месяцев после окончания терапии.

Вследствие возможности необратимой потери фертильности, в результате лечения винфлунином, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения.

Общие меры предосторожности при приготовлении и применении.

Приготовление и введение раствора производит медицинский персонал, должным образом обученный обращению с цитотоксическими веществами.

Все процедуры по приготовлению раствора для инфузий требуют соблюдения асептических условий. Медицинскому персоналу рекомендуется использовать перчатки, защитные очки и защитную одежду.

При попадании раствора препарата на кожу необходимо немедленно тщательно промыть их с мылом и водой. При попадании раствора препарата на слизистые оболочки необходимо немедленно тщательно промыть их водой.

Беременным запрещено работать с винфлунином.

Утилизация

Препарат предназначен для разового использования. Весь неиспользованный материал и отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями по обращению с цитотоксическими лекарственными препаратами.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам не следует управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации, внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции способные повлиять на выполнение этой деятельности (например, часто возникающая усталость, головокружение, обморок).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 25 мг/мл.

По 50 мг/2 мл, 100 мг/4 мл, 250 мг/10 мл во флаконы бесцветного стекла с пробкой черного цвета из хлорбутила или ламинированной резиновой пробкой серого цвета, укупоренные алюминиевыми колпачками серого цвета, с пластмассовой защитной крышкой типа «flip‑off» желтого цвета для флакона 50 мг/2 мл, розового цвета для флакона 100 мг/4 мл, оранжевого цвета для флакона 250 мл/10 мл. 1 флакон в пластиковом поддоне вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Пьер Фабр Медикамент, Франция

45, площадь Абель Ганс, 92100 Булонь, Франция

Наименование и адрес производителя лекарственного препарата

Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция

Юридический адрес: 45, площадь Абель Ганс, 92100 Булонь, Франция

Адрес производственной площадки: предприятие Акитэн Фарм Интернэшнл 1, Авеню дю Берн, 64320 Идрон, Франция

Наименование и адрес организации для приема претензий

ООО «Пьер Фабр»

119435, Москва, Саввинская наб., 15

Тел.: +7 (495) 789 -95-33

Факс: +7 (495) 789-95-34

E-mail: info.pfrussia@pierre-fabre.com

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C. Допускается транспортировка в защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C, не более 7 дней

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.