Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. После разведения конечный объем 0,5 мл раствора содержит 250 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 250 мкг/0,5 мл.

Вспомогательные вещества:

Маннитол (Е421) — 30 мг, сахароза — 15 мг, L‑гистидин — 1,2 мг, полисорбат 20 — 0,03 мг, хлористоводородная кислота (для регулирования pH) — до pH 5,0.

Каждый флакон содержит 500 мкг ромиплостима. После разведения конечный объем 1 мл раствора содержит 500 мкг ромиплостима (500 мкг/мл). Каждый флакон содержит количество ромиплостима, обеспечивающее концентрацию действующего вещества в приготовленном растворе 500 мкг/мл.

Вспомогательные вещества:

Маннитол (Е421) — 50 мг, сахароза — 25 мг, L‑гистидин — 1,9 мг, полисорбат 20 — 0,05 мг, хлористоводородная кислота (для регулирования pH) — до pH 5,0.

Лиофилизат белого цвета.

Восстановленный препарат: прозрачная, бесцветная жидкость, практически свободная от включений.

Фармакокинетика ромиплостима основана на мишень-опосредованном распределении препарата, что, вероятно, обусловлено рецепторами к ТПО, расположенными на поверхности тромбоцитов и других клеток тромбоцитарного ростка, таких как мегакариоциты.

Всасывание

После подкожного введения от 3 до 15 мкг/кг ромиплостима, максимальная концентрация ромиплостима в плазме крови у пациентов с ИТП отмечалась через 7–50 часов (в среднем, через 14 часов). Концентрации препарата в плазме крови варьировали у разных пациентов и не коррелировали с назначенной дозой. Концентрации ромиплостима в плазме крови, вероятно, имеют обратную связь с количеством тромбоцитов.

Распределение

Объем распределения ромиплостима у здоровых добровольцев после внутривенного введения нелинейно снижается от 122; 78,8 до 48,2 мл/кг для внутривенных доз 0,3; 1,0 и 10 мкг/кг соответственно. Такое нелинейное снижение объема распределения соответствует мишень-опосредованному связыванию ромиплостима (рецепторы мегакариоцитов и тромбоцитов), которое может быть насыщенным при более высоких дозах.

Выведение

Период полувыведения ромиплостима у пациентов с ИТП варьирует от 1 до 34 дней (в среднем, 3,5 дней).

Выведение ромиплостима из плазмы крови частично зависит от экспрессии рецепторов ТПО на тромбоцитах. Как следствие полученной дозы, у пациентов с высоким количеством тромбоцитов обнаруживаются низкие концентрации в плазме и наоборот. В другом исследовании с участием пациентов с ИТП не наблюдалось кумуляции после 6 недель еженедельного применения ромиплостима (3 мкг/кг).

Особые группы пациентов

Не проводилось исследований фармакокинетики ромиплостима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью. Предположительно, фармакокинетика ромиплостима не зависит от возраста, массы тела и пола в клинически значимой степени.

Дети

Фармакокинетические данные для ромиплостима были получены в двух исследованиях, выполненных у педиатрических пациентов с ИТП. Сывороточные концентрации ромиплостима у педиатрических пациентов с ИТП были в диапазоне значений, отмечаемых у взрослых пациентов с ИТП, которым вводился ромиплостим в том же диапазоне доз. Как и в случае взрослых пациентов с ИТП, фармакокинетика ромиплостима сильно варьирует у детей, больных ИТП, и характеризуется недостоверностью и непредсказуемостью. Однако ввиду недостаточности данных сделать какие-либо конструктивные выводы о влиянии дозы и возраста на фармакокинетику ромиплостима не представляется возможным.

Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (также известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в C‑конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась при продолжительности лечения до 5 лет. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10–14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с идиопатической (иммунной) тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), пик количества тромбоцитов превышал в 1,3–14,9 раз исходное количество тромбоцитов в течение 2–3 недель. Ответ на лечение у всех пациентов был разным. У большинства пациентов с ИТП, получавших в течение 6 недель ромиплостим в диапазоне доз от 1 до 3 мкг/кг, количество тромбоцитов варьировало в пределах от 50 до 450×10⁹/л. Из 271 пациента с ИТП, получавшего ромиплостим в клинических исследованиях, 55 человек (20%) были в возрасте 65 лет и старше, и 27 человек (10%) — в возрасте 75 лет и старше. В плацебо-контролируемых исследованиях никаких различий в безопасности и эффективности между пожилыми и молодыми пациентами выявлено не было.

Результаты фундаментальных плацебо-контролируемых исследований

Взрослые

Безопасность и эффективность ромиплостима была оценена в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях у взрослых пациентов с ИТП, получивших, по крайней мере, один курс лечения перед тем, как принять участие в исследовании, и представлявших полный спектр группы пациентов с ИТП.

Оба исследования проводились по сходному дизайну. Пациенты (старше 18 лет) были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали стартовую дозу ромиплостима 1 мкг/кг или плацебо соответственно. В течение 24 недель пациентам еженедельно проводилась однократная инъекция. Дозы корректировались с целью поддержания количества тромбоцитов (от 50 до 200×10⁹/л). В обоих исследованиях эффективность определялась по увеличению числа пациентов в группе ромиплостима по сравнению с группой плацебо, у которых было достигнуто стойкое повышение количества тромбоцитов. Средняя еженедельная доза у пациентов со спленэктомией на протяжении недель 17–24 составила 3 мкг/кг, и 2 мкг/кг — у пациентов с сохраненной селезенкой.

В обоих исследованиях значительно большая часть пациентов, получавших ромиплостим, продемонстрировала стойкий ответ в виде увеличения количества тромбоцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В плацебо-контролируемых исследованиях после первых 4‑х недель применения ромиплостима, количество тромбоцитов поддерживалось на уровне ≥50×10⁹/л у 50–70% пациентов в течение 6‑месячного периода лечения. В группе плацебо в течение 6‑месячного периода лечения только у 0–7% пациентов было отмечено увеличением количества тромбоцитов. В обоих исследованиях пациенты, уже получающие терапию по поводу ИТП по установленной схеме, продолжали применять данные препараты в течение всего периода исследования (кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн). В начале исследования терапию препаратами для лечения ИТП (преимущественно кортикостероиды) получали 21 пациент с сохраненной селезенкой и 18 пациентов, перенесших спленэктомию. У всех пациентов (100%) после спленэктомии, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы кортикостероидов более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 17% пациентов, получавших плацебо. У 73% пациентов с сохраненной селезенкой, получавших ромиплостим, стало возможным снижение дозы более чем на 25%, или даже отмена стандартной терапии для лечения ИТП в конце лечения, в сравнении с 50% пациентов, получавших плацебо.

Дети

Оценку безопасности и эффективности ромиплостима у детей выполняли в двух плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях: в исследовании 3 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 24 недели и исследовании 1/2 фазы с длительностью терапии ромиплостимом 12 недель (до 16 недель в случае пациентов с ответом на лечение, переведенных в четырехнедельный период оценки фармакокинетики).

В оба исследования включались педиатрические пациенты (в возрасте от ≥1 года до <18 лет) с тромбоцитопенией (под которой понимали в обоих исследованиях среднее для 2‑х измерений число тромбоцитов ≤30×10⁹/л, при этом ни в одном случае число тромбоцитов не должно было быть >35×10⁹/л) при ИТП, не зависимо от того, выполнялась ли им спленэктомия или нет.

В исследовании 3 фазы 62 пациента рандомизировали в соотношении 2:1 в группы ромиплостима (n=42) и плацебо (n=20) и стратифицировали в одну из трех когорт в зависимости от возраста. Начальная доза ромиплостима составляла 1 мкг/кг. Допускалась коррекция доз для поддержания числа тромбоцитов на уровне 50–200×10⁹/л. Наиболее часто используемая недельная доза была равна 3–10 мкг/кг при максимально допустимой дозе в рамках исследования 10 мкг/кг. Препарат вводили в виде однократной подкожной еженедельной инъекции на протяжении 24 недель.

В качестве первичной конечной точки определена частота стойкого ответа: число тромбоцитов ≥50×10⁹/л в течение минимум 6 недель в рамках периода лечения с недели 18 по неделю 25. В целом, в группе ромиплостима доля пациентов, которые достигли первичной конечной точки, была существенно выше в сравнении с группой плацебо (p=0,0018). В группе ромиплостима стойкий ответ тромбоцитов был зарегистрирован у 22 пациентов (52%), а в группе плацебо у 2 пациентов (10%): от ≥1 года до <6 лет 38% против 25%; от ≥6 до <12 лет 56% против 11%; от ≥12 до <18 лет 56% против 0.

Под комбинированной конечной точкой по оценке геморрагических явлений понимали клинически значимые эпизоды кровотечения или использование средств экстренной терапии для предупреждения клинически значимого геморрагического явления в рамках периода терапии с недели 2 по неделю 25. Под клинически значимым геморрагическим явлением понимали эпизод кровотечения ≥ 2 степени в соответствии с Общей терминологией и критериями оценки нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3.0. В группах ромиплостима и плацебо среднее (СО) количество геморрагических явлений (≥ 2 степени) составило 1,9 (4,2) и 4,0 (6,9) соответственно при медианном (Q1, Q3) количестве эпизодов кровотечения 0,0 (0, 2) и 0,5 (0, 4,5) соответственно. Общая частота с поправкой на длительность на 100 пациенто-недель составила 8,1 в группе ромиплостима и 18,4 в группе плацебо. Поскольку результат статистической проверки частоты использования средств экстренной терапии не был значимым, статистической проверки комбинированной конечной точки числа геморрагических явлений не проводили в соответствии с заранее определенной стратегией последовательных проверок для поправки на множественность. В ad hoc анализе частота с поправкой на длительность (на 100 пациенто-недель) геморрагических эпизодов была ниже в группе ромиплостима, чем в группе плацебо (8,1 против 18,4; разница — 10,3, 95% ДИ -14,7, -5,9).

В исследовании 1/2 фазы 22 пациента были рандомизированы в соотношении 3:1 в группы ромиплостима (n=17) и плацебо (n=5). Дозы повышали с шагом 2 мкг/кг каждые 2 недели для достижения целевого числа тромбоцитов ≥50×10⁹/л. В группе ромиплостима частота ответа тромбоцитов была статистически значимо выше, чем в группе плацебо (p=0,0008).

Из 17 пациентов, которые получали ромиплостим, у 15 пациентов число тромбоцитов было ≥50×10⁹/л на протяжении 2 недель подряд (после исключения значений числа тромбоцитов, полученных в рамках 4 недель после использования средств экстренной терапии) во время периода терапии (88,2%, 95% ДИ: 63,6%, 98,5%). У этих же 15 пациентов также обнаруживалось повышение числа тромбоцитов на ≥20×10⁹/л относительно исходного уровня в течение 2 недель подряд (после исключения значений числа тромбоцитов, полученных в рамках 4 недель после использования средств экстренной терапии) во время периода терапии (88,2%, 95% ДИ: 63,6%, 98,5%). В группе плацебо ни один пациент не достиг ни одной из этих конечных точек.

В исследованиях у детей частота использования средств сопутствующей терапии по поводу ИТП в какой-либо момент времени в рамках периода лечения составила 39,7% (89 из 224 пациентов), при этом обнаруживалась тенденция в сторону уменьшения использования средств сопутствующей терапии с течением времени.

Применение ромиплостима для лечения ИТП у пациентов с сохраненной селезенкой в сравнении со стандартной терапией

В рандомизированном исследовании сравнения применения ромиплостима и стандартной терапии у пациентов с сохраненной селезенкой, продолжительностью 52 недели, эффективность ромиплостима была значительно выше по сравнению со стандартной терапией, т.е. в группе ромиплостима у пациентов отмечалось меньшее количество показаний к спленэктомии и неэффективности лечения. Общий процент показаний к спленэктомии был значительно ниже в группе ромиплостима, по сравнению с группой, получающей стандартную терапию: 8,9% (14 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 36,4% (28 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии.

Общий процент пациентов с неэффективностью лечения был значительно ниже в группе ромиплостима, чем в группе стандартной терапии: 11,5% (18 из 157 пациентов) в группе ромиплостима по сравнению с 29,9% (23 из 77 пациентов) в группе стандартной терапии.

В данном исследовании у 157 пациентов, рандомизированных в группу ромиплостима, общая средняя экспозиция к ромиплостиму для 154 пациентов составила 52 недели, в диапазоне от 2 до 53 недель. Наиболее часто использовали еженедельную дозу в диапазоне 3–5 мкг/кг (25%–75% соответственно, среднее значение 3 мкг/кг).

Открытое долгосрочное исследование эффективности

Взрослые

Пациентам, которые завершили предварительные исследования с ромиплостимом (включая исследования фазы 3), допускались к участию в долгосрочном открытом расширенном исследовании. У 291 взрослого пациента, который впоследствии получал ромиплостим в расширенном исследовании, количество тромбоцитов повышалось и, в дальнейшем, поддерживалось на стабильном уровне вне зависимости от того, получали пациенты ромиплостим или плацебо в предварительных плацебо-контролируемых исследованиях. У большинства пациентов после приема одной из трех доз ромиплостима, достигалось среднее значение количества тромбоцитов 50×10⁹/л и этот уровень поддерживался на протяжении всего исследования при средней продолжительности применения ромиплостима 78 недель и максимальной продолжительности 277 недель.

Дети

В продолжении исследования 1/2 фазы участвовали 20 педиатрических пациентов, которым вводился ромиплостим один раз в неделю. Терапию начинали либо в той же дозе, что вводилась в конце периода терапии в предыдущем исследовании, либо в дозе 1 мкг/кг (в случае пациентов, которые в предыдущем исследовании получали плацебо).

Ответа тромбоцитов (≥50×10⁹/л в любой момент времени в рамках исследования) достигли 100,0% педиатрических пациентов (95% ДИ: 83,2%, 100,0%). Числа тромбоцитов ≥100×10⁹/л достигли 90,0% педиатрических пациентов, а максимального числа тромбоцитов ≥150×10⁹/л достигли 85,0% пациентов. Общая частота использования средств экстренной терапии в педиатрической популяции составила 20,0% (4 пациента).

Открытое исследование по оценке изменении количества ретикулина и коллагена в костном мозге

В открытом исследовании, проспективно оценивали образование ретикулина в костном мозге и коллагеновый фиброз у взрослых пациентов с ИТП, получавших ромиплостим. Для обеих оценок использовалась модифицированная оценочная шкала Бауэрмайстера. Пациенты получали ромиплостим в виде подкожной инъекции раз в неделю в течение до 3 лет. На основании распределения когорт во время включения в исследование, у пациентов оценивали содержание ретикулина и коллагена в костном мозге в 1 год (когорта 1), 2 год (когорта 2) или 3 год (когорта 3) по сравнению с исходными показателями костного мозга в начале исследования. Всего у 1,5% (2 из 132) пациентов с подлежащими оценке результатами окрашивания трихромом костного мозга был обнаружен коллаген. У одного пациента отсутствовал обнаруживаемый коллаген на повторном тестировании, проведенном через 12 недель после прекращения лечения ромиплостимом. У 6,9% (9/131) пациентов отмечалось увеличение образования ретикулина не менее 2 степени тяжести или большее изменение или увеличение до 4 степени тяжести.

Случаи кровотечений

В течение всей клинической программы лечения ИТП у взрослых наблюдалась обратная зависимость между случаями кровотечения и количеством тромбоцитов. Все клинически значимые случаи кровотечений (≥ 3 степени) происходили при уровне тромбоцитов <30×10⁹/л. Все случаи кровотечений ≥ 2 степени происходили при уровне тромбоцитов <50×10⁹/л. Не было выявлено статистически значимых различий между всеми наблюдавшимися случаями кровотечений среди пациентов, получавших Энплейт или плацебо.

В двух плацебо-контролируемых исследованиях у 9 взрослых пациентов отмечалось кровотечение, которое было расценено как серьезное, (5 [6,0%] ромиплостим, 4 [9,8%] плацебо; относительный риск [ромиплостим/плацебо] = 0,59; 95% доверительный интервал = (0,15; 2,31)). Случаи кровотечений 2 степени или выше отмечались у 15% пациентов, получавших ромиплостим, и у 34% пациентов, получавших плацебо (относительный риск; [ромиплостим/плацебо] = 0,35; 95% доверительный интервал = (0,14; 0,85)).

Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli (Е. Coli).

Хроническая идиопатическая (иммунная) тромбоцитопеническая пурпура у пациентов от одного года и старше, резистентных к другим видам лечения (например, глюкокортикостероидам, иммуноглобулинам) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность к действующему веществу препарата, к любому из вспомогательных веществ или к белкам Е. Coli.

Клинические данные о применении ромиплостима во время беременности отсутствуют.

Эксперименты на животных показали, что ромиплостим проникает через плаценту и повышает количество тромбоцитов у плода. В экспериментах на животных также наблюдались постимплантационная гибель плода и незначительное увеличение перинатальной смертности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Ромиплостим не следует применять во время беременности, за исключением жесткой необходимости.

Нет данных о проникновении ромиплостима в грудное молоко. Тем не менее, это возможно, и нельзя исключить риск для грудного ребенка.

Принятие решения о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении терапии ромиплостимом следует принимать, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения ромиплостимом для матери.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, который имеет опыт в лечении гематологических больных.

Режим дозирования

Энплейт следует назначать один раз в неделю в виде подкожной инъекции.

Начальная доза

Начальная доза ромиплостима составляет 1 мкг/кг фактической массы тела.

Расчет дозы

Подлежащий введению объем ромиплостима рассчитывают исходя из массы тела пациента, необходимой дозы и концентрации препарата.

Руководство по расчету общей дозы и объема ромиплостима

Подбор дозы

Для расчета дозы должно быть учтено значение массы тела пациента на момент начала лечения. Еженедельную дозу ромиплостима следует повышать с шагом 1 мкг/кг массы тела до тех пор, пока количество тромбоцитов у пациента не достигнет ≥50?10⁹/л. Количество тромбоцитов следует оценивать еженедельно до тех пор, пока не будет достигнуто стабильное количество (≥50?10⁹/л по крайней мере, в течение 4 недель без коррекции дозы). В дальнейшем следует оценивать количество тромбоцитов ежемесячно и затем корректировать дозы в соответствии с информацией из таблицы по коррекции доз у взрослых пациентов или таблицы по коррекции доз у детей с целью поддержания числа тромбоцитов в пределах рекомендованных значений. Информацию по коррекции и мониторингу доз см. в таблицах ниже. Не следует превышать максимальную еженедельную дозу 10 мкг/кг.

Дозу следует корректировать следующим образом для взрослых

Коррекция доз у детей исходя из числа тромбоцитов

При исчезновении ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причину потери ответа.

Прекращение лечения

Лечение ромиплостимом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до уровня, достаточного для предотвращения клинически значимого кровотечения после 4 недель терапии ромиплостимом в максимальной дозе 10 мкг/кг.

Необходимо периодическое клиническое обследование пациента, и на индивидуальной основе врач должен принимать решение о продолжении лечения и оценивать необходимость спленэктомии для пациентов с сохраненной селезенкой. После отмены лечения возможен рецидив тромбоцитопении (см. раздел «Особые указания»).

Способ применения

После разведения порошка раствор для инъекций Энплейт следует вводить подкожно. Объем инъекции может быть очень небольшим. Следует использовать шприц с делениями по 0,01 мл.

Меры предосторожности при приготовлении раствора

Следует соблюдать осторожность при расчете дозы и разведении препарата Энплейт с правильным объемом стерильной воды для инъекций (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Приготовление раствора»). Следует удостовериться, что для подкожного введения в шприц отбирается необходимое количество препарата Энплейт (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В целом не было выявлено различий в эффективности и безопасности в группах пациентов младше 65 и старше 65 лет. Несмотря на то, что на основании этих данных не требуется коррекции дозы для пожилых пациентов, необходимо соблюдать осторожность при их лечении. Это связано с тем, что в настоящий момент времени небольшое количество пациентов пожилого возраста принимали участие в клинических исследованиях.

Дети и подростки (< 18 лет)

Ромиплостим не применяется у детей с хронической ИТП младше одного года.

Безопасность и эффективность ромиплостима у педиатрических пациентов в возрасте 1 года и старше оценивали в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (фазы 1/2 и фазы 3).

Согласно результатам базового исследования 3 фазы, стойкого ответа тромбоцитов достигли 10,0% и 52,4% пациентов в группах плацебо и ромиплостима соответственно. Разница и 95% ДИ частоты ответа составили 42,4% (22,4%, 62,4%). Отношение шансов для ромиплостима в сравнении с плацебо — 9,05 (95% ДИ: 1,90, 43,20, p‑значение = 0,0018).

Как и в случае исследований у взрослых пациентов с ИТП, на фоне терапии ромиплостимом отмечалась высокая частота стойкого и общего ответа тромбоцитов при сопоставимом профиле безопасности у детей с симптоматической иммунной тромбоцитопенией длительностью более 6 месяцев.

Печеночная недостаточность

Ромиплостим не должен применяться у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (не менее 7 баллов по шкале Чайлд-Пью), если предполагаемая польза не превышает известный риск тромбоза портальной вены у пациентов с тромбоцитопенией, связанной с применением агонистов тромбопоэтина (ТПО) (см. раздел «Особые указания»).

Если применение ромиплостима в данном случае неизбежно, содержание тромбоцитов должно находиться под тщательным наблюдением для минимизации риска тромбоэмболических осложнений.

Почечная недостаточность

В данной группе пациентов не проводилось контролируемых клинических исследований. Следует с осторожностью применять Энплейт у таких пациентов.

Приготовление раствора

Восстановление

Энплейт является стерильным препаратом, не содержит консервантов или стабилизаторов и предназначен для применения сразу после приготовления раствора. Энплейт следует разводить в соответствии с надлежащими правилами асептики.

Энплейт 250 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 0,72 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 0,5 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 250 мкг/0,5 мл (см. содержимое флакона в таблице ниже).

Энплейт 500 мкг, порошок для приготовления раствора для подкожного введения, следует разводить в 1,2 мл стерильной воды для инъекций для получения объема 1 мл. Каждый флакон содержит достаточное количество ромиплостима для гарантии получения раствора с концентрацией 500 мкг/1 мл (см. содержимое флакона в таблице ниже).

Содержимое флакона:

Для восстановления лекарственного препарата следует использовать только стерильную воду для инъекций. Не использовать натрия хлорид или бактериостатическую воду для разведения препарата.

Воду для инъекций следует вводить во флакон. Флакон можно осторожно перевернуть для растворения содержимого. Флакон не следует встряхивать или энергично перемешивать его содержимое. Обычно растворение препарата Энплейт занимает менее 2 минут. Готовый раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Перед применением следует визуально убедиться в отсутствии посторонних частиц и нарушении цвета раствора. Не использовать окрашенный раствор или раствор, содержащий посторонние частицы.

Неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями.

Ввиду отсутствия исследований фармацевтической совместимости данный препарат не следует разводить другими растворителями, за исключением указанных выше.

Разведение (при объемах менее 0,05 мл)

После исходного восстановления лиофилизата с использованием соответствующего объема стерильной воды для инъекций концентрация ромиплостима, не зависимо от объема флакона, составляет 500 мкг/мл. Если объем инъекции, подлежащий введению, рассчитанный с использованием значения концентрации ромиплостима в восстановленном растворе, т.е. 500 мкг/мл, равен менее 0,05 мл (см. раздел «Способ применения и дозы»), восстановленный раствор необходимо дополнительно развести до требуемого объема (см. таблицу ниже) до 125 мкг/мл с помощью стерильного без консервантов раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.

Рекомендации по разведению:

При разведении следует использовать только стерильный без консервантов раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций. Восстановленный раствор нельзя разводить раствором декстрозы (5%) в воде или стерильной водой для инъекций. Возможность использования других разбавителей не изучалась.

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, общее число случаев возникновения нежелательных реакций у пациентов в группе ромиплостима, составило 91,5% (248/271). Средняя продолжительность экспозиции к ромиплостиму в данных исследованиях составила 50 недель.

Частота возникновения определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10) и редко (≥1/1000, <1/100). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты возникновения в каждом классе системы органов в терминах Медицинского словаря регуляторной деятельности (MedDRA).

* см. раздел «Особые указания»

** Реакции гиперчувствительности включают сыпь, крапивницу и ангионевротический отек

Пациенты детского возраста

В рамках исследований у детей терапию ромиплостимом получили 224 педиатрических пациента с ИТП. Общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями у педиатрических пациентов с ИТП в возрасте 1 года и старше (≥ 5% и более в сравнении с плацебо) были инфекция верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, диарея, сыпь, пирексия, ушиб (очень часто (≥1/10)), и ринит, фарингит, конъюнктивит, инфекция, гастроэнтерит, синусит, пурпура, уртикарный и периферический отек (распространенные явления (≥1/100 до <1/10)).

В исследованиях у детей в сравнении с исследованиями у взрослых пациентов дополнительно обнаруживались такие нежелательные реакции, как боль в ротоглотке, боль в верхней части живота, ринит, фарингит, конъюнктивит, инфекция, синусит и периферический отек.

Некоторые из нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых пациентов, у детей встречались чаще, в частности назофарингит, кашель, диарея, сыпь, пирексия и ушиб (очень распространенные, ≥1/10) и пурпура и крапивница (распространенные ≥1/100 до <1/10).

Кроме того, нежелательные реакции, перечисленные ниже, также были связаны врачами-исследователями с проводимым лечением.

Тромбоцитоз

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 3 случая тромбоцитоза, n=271. У всех троих пациентов не было зафиксировано никаких клинических последствий в связи с повышением количества тромбоцитов. Тромбоцитоз в педиатрической популяции был нераспространенным нежелательным явлением (≥1/1000 до <1/100) и развился у 1 (0,4%) пациента. Тромбоцитоз ≥ 3 степени тяжести или серьезный тромбоцитоз был зарегистрирован у 1 (0,4%) пациента.

Тромбоцитопения после прекращения лечения

На основании анализа данных по всем взрослым пациентам с ИТП, получавшим ромиплостим в 4 контролируемых и 5 неконтролируемых клинических исследованиях, было зарегистрировано 4 случая тромбоцитопении после прекращения лечения, n=271.

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге

В клинических исследованиях у взрослых лечение ромиплостимом было прекращено у 4 из 271 пациента в связи с депонированием ретикулина в костном мозге. Еще у 6 пациентов ретикулин был выявлен при биопсии костного мозга.

В открытом исследовании, оценивавшем образование ретикулина и коллагена в костном мозге, всего у 1,5% (2 из 132) пациентов с подлежащими оценке результатами окрашивания трихромом костного мозга был обнаружен коллаген. У одного пациента обнаруженный коллаген отсутствовал на повторном тестировании, проведенном через 12 недель после прекращения лечения ромиплостимом. У 6,9% (9/131) пациентов отмечалось увеличение образования ретикулина не менее 2 степени тяжести или большее изменение или увеличение до 4 степени тяжести.

Иммуногенность

В клинических исследованиях ИТП, у взрослых пациентов определялись антитела к ромиплостиму.

В 5,8% и 3,9% случаев определялись антитела к ромиплостиму и ТПО, соответственно, и только 2 пациента (0,4%) имели положительный результат на развитие нейтрализующих антител к ромиплостиму, но перекрестной реактивности этих антител с эндогенным ТПО отмечено не было. Через 4 месяца после окончания введения препарата, результаты тестирования обоих пациентов показали отрицательный результат на нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Уровень существующих ранее антител к ромиплостиму и ТПО составлял 8,0% и 5,4%, соответственно.

В исследованиях у детей частота определения антител к ромиплостиму составила 5,3% (14/266), при этом из числа этих пациентов нейтрализующие антитела к ромиплостиму появились у 1,1% (3/266). В какой-либо момент времени при терапии ромиплостимом антитела к ТПО обнаруживались у 2,6% (7/266) пациентов. У всех пациентов результат анализа на нейтрализующую активность к ТПО был отрицательным. Ранее существующие антитела без нейтрализующей активности к ромиплостиму и ТПО были выявлены у 1,1% (3/266) и 0,8% (2/266) пациентов соответственно.

В пострегистрационное регистровое исследование вошло 19 педиатрических пациентов. Антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 16% (3/19), при этом у 5,3% (1/19) пациентов выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антител к ТПО не обнаруживалось. В это исследование было включено 184 подтвержденных взрослых пациента; антитела к ромиплостиму после начала терапии обнаруживались у 3,8% (7/184) из них, при этом у 0,5% (1/184) выявлялись нейтрализующие антитела к ромиплостиму. Антитела без нейтрализующей активности к ТПО были выявлены у 2,2% (4/184) взрослых пациентов.

Результаты анализа на иммуногенность значительно зависят от чувствительности и специфичности используемого метода анализа, а также от ряда других факторов, включая процедуру работы с пробами, использование средств сопутствующей терапии и исходное заболевание. В этой связи, при сопоставлении частоты появления антител к ромиплостиму с таковой антител к другим препаратам могут быть сделаны неверные выводы.

Как и все терапевтические протеины, ромиплостим обладает потенциальной иммуногенностью. В случае подозрения на образование нейтрализующих антител, следует связаться с официальным представителем компании в Российской Федерации для проведения анализа на антитела.

Исследований в отношении взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Возможные взаимодействия ромиплостима с одновременно принимаемыми препаратами возникающие при связывании с белками плазмы, неизвестны.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения ИТП в комбинации с ромиплостимом во время клинических исследований, включали глюкокортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ), и анти‑D иммуноглобулин. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при одновременном назначении ромиплостима с другими препаратами для лечения ИТП, с целью недопущения увеличения количества тромбоцитов за пределы рекомендуемого диапазона.

Применение глюкокортикостероидов, даназола и азатиоприна может быть снижено или прекращено при одновременном применении данных препаратов с ромиплостимом. Необходимо контролировать количество тромбоцитов при сокращении или отмене других препаратов для лечения ИТП, для того, чтобы предотвратить уменьшение количества тромбоцитов ниже рекомендуемого.

У крыс, получавших однократную дозу 1000 мкг/кг, или у обезьян, после повторного назначения ромиплостима в дозе 500 мкг/кг (превышение максимальной клинической дозы — 10 мкг/кг — в 100 или 50 раз соответственно) не было отмечено нежелательных реакций.

В случае передозировки количество тромбоцитов может повышаться и привести к тромбоэмболическим осложнениям. Если количество тромбоцитов возрастает стремительно, следует прекратить прием препарата Энплейт и далее тщательно наблюдать за уровнем тромбоцитов. Возобновление приема препарата возможно только согласно рекомендациям по способу применения и дозировке (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Следующие особые указания и меры предосторожности основаны на явлениях, которые наблюдались, либо могут произойти в результате фармакологического действия стимуляторов рецепторов к тромбопоэтину (ТПО).

Рецидив тромбоцитопении и кровотечение после отмены лечения

После отмены ромиплостима возможен рецидив тромбоцитопении. В случае если отмена ромиплостима происходит на фоне применения антикоагулянтов или антиагрегантов, повышается риск кровотечения. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления уменьшения числа тромбоцитов и предотвращения кровотечения после отмены ромиплостима. При прекращении терапии ромиплостимом рекомендуется вновь начать терапию ИТП в соответствии с действующими руководствами по лечению. Дополнительные медицинские назначения могут включать отмену антикоагулянтов и/или антиагрегантов или переливание тромбомассы.

Повышение ретикулина в костном мозге

Повышение концентрации ретикулина в костном мозге считается следствием стимуляции рецепторов к ТПО, приводящего к увеличению количества мегакариоцитов в костном мозге, что может впоследствии способствовать выделению цитокинов. Повышение концентрации ретикулина можно заподозрить по морфологическим изменениям периферических клеток крови, и определить посредством биопсии костного мозга. Таким образом, перед началом и во время лечения ромиплостимом рекомендуется проводить исследования мазка периферической крови и подсчет количества клеток крови.

В случае потери эффективности, или обнаружения патологии в мазке периферической крови у пациента, следует отменить ромиплостим, провести физикальное обследование, и рассмотреть вопрос о проведении биопсии костного мозга с окрашиванием на ретикулин.

По возможности, следует провести сравнение результатов биопсии с предыдущими результатами. Если эффективность сохраняется и наблюдается патология в мазке периферической крови, врач должен провести адекватную клиническую оценку, включая решение вопроса о проведении биопсии костного мозга. Также необходимо определить соотношение польза-риск для ромиплостима, и пересмотреть возможности назначения альтернативной терапии ИТП.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов, превышающее норму, является фактором риска развития тромботических/тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях наблюдаемая частота тромботических/тромбоэмболических осложнений была 3,6% для плацебо и 6,0% для ромиплостима. Необходимо соблюдать осторожность, применяя ромиплостим у пациентов с известным риском тромбоэмболии, включая, но, не ограничиваясь, наследственные (например, фактор V Лейдена) или приобретенные (например, дефицит АТIII, антифосфолипидный синдром) факторы риска, преклонный возраст, продолжительную иммобилизацию, злокачественные новообразования, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормональной терапии, хирургическое вмешательство/травма, ожирение и курение.

Ранее сообщалось о случаях тромботических/тромбоэмболических осложнений (ТТО), включая тромбоз портальной вены, у пациентов с хронической печеночной недостаточностью, получавших ромиплостим. У данной группы ромиплостим должен применяться с осторожностью. Необходимо следовать руководству по коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прогрессия имеющегося миелодиспластического синдрома (МДС)

Стимуляторы рецепторов ТПО являются факторами роста, которые приводят к росту клеток-предшественников гемопоэза, дифференцировке и выработке тромбоцитов. Рецептор ТПО преимущественно располагается на поверхности клеток миелоидного ряда; экспрессия рецепторов ТПО на клетках солидных опухолей не подтверждена. Существует теоретический риск, что стимуляторы рецепторов ТПО могут стимулировать прогрессирование имеющегося МДС.

В клинических исследованиях при лечении взрослых пациентов с МДС ромиплостимом, наблюдались случаи прогрессирования заболевания до острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) — ожидаемого исхода МДС. Кроме того, наблюдались случаи транзиторного повышения бластных клеток, без прогрессирования до ОМЛ.

Соотношение польза-риск для ромиплостима не установлено для пациентов с МДС или другими заболеваниями (кроме ИТП).

Отсутствие ответа на терапию ромиплостимом

При потере ответа на лечение или невозможности поддержания стабильного количества тромбоцитов при лечении ромиплостимом в рекомендованных дозах, необходимо установить причинные факторы, включая иммуногенность и увеличение концентрации ретикулина в костном мозге.

Ошибки при применении препарата

У пациентов, получающих Энплейт, сообщалось о медицинских ошибках, включающих передозировку и введение недостаточной дозы. У некоторых педиатрических пациентов восстановленный раствор требуется дополнительно развести для обеспечения правильной дозировки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Передозировка может привести к увеличению количества тромбоцитов, и, как следствию, развитию тромботических/тромбоэмболических осложнений. При чрезмерном увеличении количества тромбоцитов, необходимо прекратить лечение Энплейтом и контролировать количество тромбоцитов. Возобновлять лечение Энплейтом необходимо в соответствии с рекомендациями по дозированию и способу применения. Введение недостаточной дозы может привести к образованию меньшего, чем ожидалось, количества тромбоцитов и вероятности возникновения кровотечения. У пациентов, получающих Энплейт, необходимо контролировать количество тромбоцитов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Передозировка»).

Влияние ромиплостима на красные и белые клетки крови

Изменения количества красных (уменьшение) и белых (увеличение) клеток крови наблюдались во время доклинических исследований токсичности препарата (у крыс и обезьян), также, как и у пациентов с ИТП. У пациентов могут возникнуть сопутствующая анемия и лейкоцитоз (с окном в 4 недели) независимо от наличия/отсутствия спленэктомии, но более часто наблюдались у пациентов с удаленной селезенкой. Следует определить необходимость контроля данных параметров у пациентов, получающих лечение ромиплостимом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В отношении влияния на возможность управлять транспортными средствами и механизмами исследований не проводилось.

Во время клинических исследований у некоторых пациентов отмечались транзиторные приступы головокружения, что может влиять на способность управления транспортными средствами и механизмами.

Порошок для приготовления раствора для подкожного введения 250 мкг, 500 мкг.

Флакон 5 мл из стекла гидролитического класса I с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком.

По 1 флакону, содержащему 250 мкг или 500 мкг ромиплостима, помещают в контурную ячейковую упаковку. Одну контурную ячейковую упаковку помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

Отпускают по рецепту.

Амджен Европа Б.В.

Минервум 7061 NL-4817ZK Бреда, Нидерланды

Упаковано

ООО «Добролек», 115446, Москва, Коломенский проезд, 13А.

Организация, ответственная за прием претензий от потребителей в России

ООО «Амджен»

123317, Москва, Пресненская набережная, д. 8, строение 1, 7 этаж

Тел: +7 (495) 745 0478

Факс: +7 (499) 995 1965

порошок для приготовления раствора для подкожного введения, флакон: 5 лет. 30 дней - при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная)

порошок для приготовления раствора для подкожного введения, флакон: 5 лет

порошок для приготовления раствора для подкожного введения, флакон: 5 лет. После приготовления – 24 ч (при температуре не выше 25 °C)

Хранить в недоступном для детей месте.

порошок для приготовления раствора для подкожного введения, флакон: При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света, не замораживать. после приготовления - 24 ч (при температуре 25 °C или в оригинальной упаковке в защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C

порошок для приготовления раствора для подкожного введения, флакон: В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.