Lestrodeks

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Летрозол 2,5 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 61,5 мг, крахмал кукурузный 6,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг, магния стеарат 1,0 мг;

Пленочное покрытие: Опадрай II 85F32410 желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный 40%, титана диоксид (Е171) 23,50%, макрогол 3350 20,20%, тальк 14,80%, краситель железа оксид желтый (Е172) 1,50%) — 3,5 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Т_Cmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа — при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (С_max) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой «концентрация-время» (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2–6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени — через кишечник. Конечный период полувыведения (Т_1/2) составляет 48 ч.

Особые группы пациентов

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При нарушении функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) AUC увеличивается на 95% и Т_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5–10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1–5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов (ФСГ) в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако, частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.

·      Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.

·      Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии.

·      Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).

·      Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

·      Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

·      Гиперчувствительность к активному веществу или к какому-либо вспомогательному веществу препарата;

·      Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;

·      Беременность, период грудного вскармливания;

·      Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для данного возраста не установлены).

С осторожностью

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) менее 10 мл/мин), недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность и период грудного вскармливания

Летрозол противопоказан женщинам с неустановленным статусом постменопаузы (см. раздел «Особые указания»).

Во время терапии препаратом Лестродекс, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

Основываясь на опыте применения летрозола можно сделать вывод о его возможности вызывать врожденные аномалии у плода в случае его применения в период беременности. Были выявлены отдельные случаи развития врожденных аномалий развития половых органов плода (сращение половых губ, гермафродитизм). Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность летрозола.

Препарат Лестродекс противопоказан к применению при беременности.

Неизвестно выделяется ли летрозол и его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск воздействия на ребенка в случае кормления грудью на фоне лечения летрозолом.

Препарат Лестродекс противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Фертильность

Фармакологическое действие летрозола связано с подавлением выработки эстрогена посредством ингибирования ароматазы. Ингибирование синтеза эстрогена у женщин в пременопаузе приводит к увеличению концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Повышение концентрации ФСГ в плазме крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию.

Внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы > 2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата. Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Лестродекс составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).

При проявлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Лестродекс следует прекратить.

В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом Лестродекс должно продолжаться в течение 4–8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата Лестродекс должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.

Пациентки с нарушением функции печени

При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Лестродекс не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.

У пациенток с распространенным или метастатическим раком лечение препаратом Лестродекс следует продолжать до явного прогрессирования опухоли.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет или до появления признаков прогрессирования заболевания.

Особые группы пациентов

Не требуется коррекции дозы для пожилых пациенток.

Детский возраст

Прием препарата Лестродекс не предназначен для детей и подростков до 18 лет. Безопасность и эффективность летрозола у данной возрастной группы не установлены. Недостаточно данных по применению летрозола у данной группы пациентов, нет рекомендации по его дозированию.

Пациентки с нарушением функции ночек

При нарушениях функции почек с КК ≥ 10 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с КК менее 10 мл/мин недостаточно.

Частота появления нежелательных реакций при применении летрозола преимущественно составлена по данным из клинических исследований.

Приблизительно до 1/3 пациентов, принимавших летрозол с целью лечения метастатического рака, и приблизительно 80% пациентов, находившихся на адъювантном лечении, в том числе на длительном адъювантном лечении, испытывали появление нежелательных реакций. Большинство нежелательных реакций возникали во время первых недель лечения.

Наиболее часто в клинических исследованиях сообщалось о «приливах», гиперхолестеринемии, артралгии, усталости, повышенном потоотделении и тошноте.

Другие значимые нежелательные реакции, которые могут появляться на фоне приема летрозола: нарушения со стороны костной системы (остеопороз и/или переломы костей) и сердечно-сосудистые нарушения (включая нарушения мозгового кровообращения и тромбоэмболию).

Нежелательные реакции распределены по частоте возникновения, наиболее часто встречаемые — первые. Частота проявления побочных реакций распределяется следующим образом:

Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не известна (нельзя установить по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — боль в области опухоли (о побочной реакции сообщалось только при лечении метастатического рака).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна — анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гиперхолестеринемия; часто — анорексия, повышение аппетита.

Нарушения психики

Часто — депрессия; нечасто — тревога (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение; нечасто — сонливость, бессонница, ухудшение памяти; нарушение чувствительности (дизестезия), включая парестезию, гипестезию; нарушение вкусовых ощущений, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто — катаракта, раздражение глаз, нечеткое зрение.

Нарушения со стороны сердца

Часто — ощущение сердцебиения (о побочных реакциях сообщалось только при лечении метастатического рака); нечасто — тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического лечения, инфаркт миокарда и ишемию миокарда).

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто — «приливы»; часто — повышение артериального давления; нечасто — тромбофлебит, включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен; редко — легочная эмболия, артериальный тромбоз, инсульт.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диспепсия (о побочных реакциях сообщалось только при лечении метастатического рака), запор, боль в животе, диарея, рвота; нечасто — сухость во рту, стоматит (о побочных реакциях сообщалось только при лечении метастатического рака).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна — гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — повышенное потоотделение; часто — алопеция; сыпь, включая эритематозную, макулопапулезную, псориазоподобные высыпания и везикулярную сыпь; сухость кожи; нечасто — кожный зуд, крапивница; частота не известна — ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях (о побочных реакциях сообщалось только при лечении метастатического рака), остеопороз, переломы костей, артрит; частота неизвестна — синдром щелкающего пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — учащенное мочеиспускание.

Нарушение со стороны половых органов и молочной железы

Часто — вагинальное кровотечение; нечасто — выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, включая астению и недомогание; часто — периферические отеки, боль в груди; нечасто — генерализованные отеки, сухость слизистой оболочки, жажда, гипертермия.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

Отдельные нежелательные реакции

Со стороны сердца

При адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась в 0,8% случаев и в 0,6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) — в 1,4% и в 1,0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда — в 1,0% и в 0,7% случаев, соответственно; тромбоэмболические явления — в 0,9% и в 0,3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака — в 1,5% и в 0,8% случаев, соответственно.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей — в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз — в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 — метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 — индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения летрозола после назначения тамоксифена нет.

Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.

При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол, клинически значимых взаимодействий не наблюдается.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Нарушение функции печени

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Нарушение функции почек

Нет данных о применении препарата Лестродекс у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Лестродекс у таких пациенток следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Менопаузальный статус

Так как препарат Лестродекс применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола до начала лечения. Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии летрозолом существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня в данной категории пациенток.

Влияние на костную ткань

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. раздел «Побочное действие». Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата.

Иные меры предосторожности

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Лестродекс с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Поскольку каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, препарата Лестродекс содержит 58,4 мг лактозы в виде лактозы моногидрата, его рекомендуется применять с осторожностью пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости лактозы, с тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Летрозол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Поскольку в период терапии препаратом Лестродекс возможно развитие усталости и головокружения, а также сонливости, следует с осторожностью выполнять работу, требующую повышенного внимания, быстроты двигательных и психических реакций (в т.ч. вождение автомобиля или управление механизмами).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг.

По 10 таблеток в блистер ПВХ/Алюминиевая фольга. По 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

Актавис Групп ПТС ехф., Исландия

Производитель

С.К. Синдан-Фарма С.Р.Л.,

11 Йон Михалаче бульвар, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Тева», 115054, Москва, ул. Валовая, д. 35,

Тел.: +7 (495) 644 22 34,

Факс: +7 (495) 644 22 35/36

5 лет

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.