Syronem

В одном флаконе содержится:

	Сайронем	Сайронем
	0,5 г	1,0 г
Активное вещество:
Меропенема тригидрат	570 мг	1140 мг
эквивалентный безводному меропенему	500 мг	1000 мг
Вспомогательные вещества:
Натрия карбонат	104 мг	208 мг

 

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Внутривенное струйное введение в течение 30 минут меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации (С_max) в плазме крови, равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.

Однако, в отношении С_max и площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 мл/мин до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.

Внутривенная болюсная инъекция препарата меропенем здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме крови, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл — для дозы 1 г.

Через 6 ч после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.

Продленная (до 3‑х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30‑минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 мг и 2000 мг каждые 8 ч значение % Т >МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК = 4 мкг/мл) составило соответственно 30% и 58%. При введении добровольцам тех же доз методом 3‑часовой инфузии каждые 8 часов показатель % Т >МИК увеличился до 43% и 73% соответственно для 500 мг и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42% интервала дозирования по сравнению с 59% при 3‑часовой инфузии 1000 мг.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий. В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 ч.

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 2%.

Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.

Около 70% внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 ч, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 ч после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 ч, в диапазоне доз 10–40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК). У таких пациентов необходима коррекция дозы.

Изучение фармакокинетики у пожилых пациентов выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением КК.

Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

Фармакодинамика

Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе‑1 (ДГП‑1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП‑1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству β‑лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.

Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция β‑лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.

Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных — диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

Категория возбудителя	Диаметр зоны (мм)
Чувствительный	≥14
Промежуточный	От 12 до 13
Резистентный	≤11

В следующей таблице приведены пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:

Патогены	Чувствительность (мг/л)	Резистентность (мг/л)
Enterobacteriaceae	≤2	>8
Pseudomonas	≤2	>8
Acinetobacter	≤2	>8
Streptococcus групп А, В, С, G	≤2	>2
Streptococcus pneumoniae1	≤2	>2
Другие стрептококки	2	2
Enterococcus5	—	—
Staphylococcus2	зависит от наличия чувствительности к метициллину
Haemophilus influenzae1, Moraxella catarrhalis	≤2	>2
Neisseria meningitidis2,3	≤0,25	>0,25
Грамположительные анаэробы	≤2	>8
Грамотрицательные анаэробы	≤2	>8
Неспецифические пороговые значения4	≤2	>8

¹ Порог чувствительности для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae при менингите — 0,25 мг/л.

² Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.

³ Значения, используемые только при менингите.

⁴ Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.

⁵ Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов.

Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения:

Патогены, чувствительные к меропенему:

-        Грамположительные аэробы:

-        Enterococcus faecalis¹, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)², включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В. Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A.

-        Грамотрицательные аэробы:

-        Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

-        Грамположительные анаэробы:

-        Clostridium perfringens, Peptoniphilius asaccharolyticus.

-        Род Peptostreptococcus (включая P. micros, P anaerobius, P. magnus).

-        Грамотрицательные анаэробы:

-        Bacteroides сассае, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

-        Грамположительные аэробы:

-        Enterococcus faecium¹.

-        Грамотрицательные аэробы:

-        Род Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

-        Грамотрицательные аэробы:

-        Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

-        Другие возбудители:

-        Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

¹ Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.

² Все метициллин-резистентные стафилококки, резистентные к меропенему.

Взрослые и дети старше 3 месяцев

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к меропенему микроорганизмами (эффективность препарата доказана как в монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций):

-        инфекции нижних дыхательных путей (пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии);

-        интраабдоминальные инфекции (осложненный аппендицит, перитонит);

-        инфекции мочевыводящей системы (пиелонефрит, пиелит);

-        инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);

-        бактериальный менингит;

-        септицемия;

-        инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (включая эндометрит).

Эмпирическое лечение (в монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами) при подозрении на бактериальную инфекцию у взрослых пациентов с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении.

Гиперчувствительность к меропенему, к вспомогательным веществам или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.

Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета‑лактамную структуру (т.е. пенициллинам или цефалоспоринам).

Детский возраст до 3‑х месяцев.

С осторожностью

При одновременном применении с потенциально нефротоксичными препаратами, пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно с колитами.

Безопасность применения препарата Сайронем во время беременности не изучалась.

Препарат Сайронем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза от его применения для матери превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком.

Внутривенно болюсно в течение не менее 5 минут, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15–30 минут.

Возможность применения препарата Сайронем в режиме продленной инфузии (до 3‑х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.

Дозы и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы

Взрослые и дети старше 12 лет

0,5 г внутривенно каждые 8 ч при пневмонии, инфекциях мочевыводящей системы, инфекционно-воспалительных заболеваниях органов малого таза, таких как эндометрит, инфекциях кожи и мягких тканей.

1 г внутривенно каждые 8 ч при госпитальной пневмонии, перитоните, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.

При бактериальном менингите рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.

Безопасность введения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена. При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от КК:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г)	Частота введения
26–50	одна единица дозы	каждые 12 часов
10–25	0,5 единицы дозы	каждые 12 часов
<10	0,5 единицы дозы	каждые 24 часа

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение препаратом Сайронем, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови. В настоящее время нет данных об опыте применения препарата Сайронем у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или КК более 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

Дети от 3 месяцев до 12 лет

Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10–20 мг/кг массы тела каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

У детей с массой тела более 50 кг следует применять дозы для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

При лечении некоторых инфекций, в частности,          вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.

Безопасность введения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Приготовление растворов

Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций препарат следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25 ° C и в течение 16 ч при хранении в холодильнике (2–8 °C).

Для приготовления раствора для внутривенных инфузий препарат следует растворить 0,9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы (глюкозы), при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25 °C и в течение 24 ч при хранении в холодильнике (2–8 °C), если для его приготовления был использован 0,9% раствор натрия хлорида. Раствор, приготовленный с использованием 5% раствора декстрозы (глюкозы), должен быть использован немедленно.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.

Препарат Сайронем не должен смешиваться с растворами, содержащими другие препараты.

При разведении препарата следует соблюдать стандартный режим асептики.

Все флаконы предназначены только для однократного применения.

В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.

Частота побочных реакций приведена в таблице в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Органы и системы	Побочные эффекты
Система кроветворения*	Часто: тромбоцитоз
	Нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения
	Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз
	Очень редко: гемолитическая анемия
Нервная система	Нечасто: головная боль, парестезия, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**
	Редко: судороги
Пищеварительная система	Часто: тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови
	Нечасто: запор**, холестатический гепатит**
	Очень редко: псевдомембранозный колит
Кожа и подкожная клетчатка	Нечасто: кожная сыпь, крапивница, кожный зуд
	Очень редко: мультиформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
	Неуточненной частоты: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS‑синдром)
Иммунная система	Очень редко: ангионевротический отек, проявление анафилаксии
Сердечно-сосудистая система	Нечасто: сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, инфаркт миокарда**, снижение или повышение артериального давления**, тромбоэмболия ветвей легочной артерии**
Почки и мочевыводящие пути	Нечасто: повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в плазме крови
Дыхательная система	Нечасто: диспноэ**
Прочие	Часто: местные реакции — воспаление, тромбофлебит, болезненность в месте введения
	Редко: вагинальный кандидоз, кандидоз слизистой оболочки полости рта

* Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

** Причинно-следственная связь с приемом препарата меропенема не установлена.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме крови. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется.

Возможное действие меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2%), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из связи с белками плазмы крови, не ожидается.

Меропенем может уменьшать концентрацию вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической. Совместное применение карбапенемов и вальпроевой кислоты приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместное применение меропенема и вальпроевой кислоты.

У пациентов, получающих антибактериальные препараты, часто отмечалось усиление антикоагулянтного действия одновременно принимаемых пероральных антикоагулянтов, включая варфарин. Риск развития данного эффекта варьируется в зависимости от вида инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому влияние антибиотиков на повышение международного нормализованного отношения (МНО) оценить трудно. При одновременном применении антибиотиков и пероральных антикоагулянтов рекомендуется тщательно контролировать МНО во время и сразу после применения данных препаратов.

Специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях (за исключением пробенецида) нет.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек при этом возможно усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. При гемодиализе происходит быстрая элиминация меропенема.

Опыта применения препарата Сайронем в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.

В монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.

При применении препарата Сайронем может наблюдаться развитие псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотикотерапией), который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне лечения. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить препарат. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сайронем у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.

Пациенты, имеющие в анамнезе повышенную чувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета‑лактамным антибиотикам, могут проявлять повышенную чувствительность к меропенему. Перед началом лечения необходимо тщательно опросить пациента на предмет наличия аллергических реакций в анамнезе. При возникновении аллергической реакции на меропенем, необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Лечение пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

Как и в случае применения других антибактериальных препаратов, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом. Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.

Не рекомендуется применение препарата Сайронем при инфекциях, вызванных метициллин-резистентными штаммами Staphylococcus spp.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 0,5 г, 1,0 г.

Количество препарата, содержащее 0,5 г меропенема в бесцветный стеклянный флакон объемом 10 мл или 20 мл; или 1,0 г меропенема в бесцветный стеклянный флакон объемом 20 мл или 30 мл, закрытый резиновой пробкой, обжатый алюминиевым колпачком и пластмассовой крышечкой.

1 или 10 флаконов в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

В случае упаковки на ОАО «Химико-фармацевтический комбинат «АКРИХИН»:

1 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац по ГОСТ 7933-89.

По рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

ООО «ПАНБИО ФАРМ», Россия

143960, Московская область, г. Реутов, ул. Фабричная, д. 8, литер В, пом. 14

Производитель

Симпекс Фарма Пвт. Лтд. Завод: 809, Керала Джи. Ай. Ди. Си. Индастриал Эстейт, около Бавла, Ахмедабад 382220, Индия

Претензии потребителей принимаются по адресу

ООО «ПАНБИО ФАРМ», Россия

143960, Московская область, г. Реутов, ул. Фабричная, д. 8, литер В, пом. 14

Тел.: +7 (495) 225-57-87

E-mail: info@panbio.ru

4 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.