L04AC07 Тоцилизумаб

Антитела моноклональные (Иммунодепрессанты)

J12.8 Другая вирусная пневмония

J12.9 Вирусная пневмония неуточненная

M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

M08 Юношеский [ювенильный] артрит

M08.2 Юношеский артрит с системным началом

M08.3 Юношеский полиартрит (серонегативный)

M08.8 Другие юношеские артриты

Прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтого цвета жидкость. 

Механизм действия. Тоцилизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG₁. Тоцилизумаб связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей неизвестна.

Клиническая эффективность при ревматоидном артрите (РА). Эффективность препарата у пациентов, получавших тоцилизумаб как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом или базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), не зависела от наличия или отсутствия ревматоидного фактора, возраста, пола, расовой принадлежности, числа предшествующих курсов лечения или стадии заболевания. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й нед), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.

У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, существенно снижается индекс активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + БПВП. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,6) на 24-й нед, было значительно больше в группе терапии тоцилизумабом (27,5–33,6%) по сравнению с контрольной группой (0,8–12,1%). К 52-й нед терапии число пациентов, достигших DAS28 <2,6, увеличивается до 47% по сравнению с 33% на 24-й нед терапии.  

Хороший или удовлетворительный ответ по критериям EULAR отмечался чаще у пациентов, получавших тоцилизумаб, чем получавших плацебо + БПВП.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом (МТ) у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ (критерии Американской коллегии ревматологов, АКР) (АКР 70 сохранялся на протяжении 24 нед и более). 

Рентгенологическая оценка. У 83% пациентов, получавших терапию тоцилизумабом/МТ в течение года, не зарегистрировано прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) по сравнению с 67% пациентов, получавших плацебо/МТ. Данный результат сохранялся на протяжении 2 лет терапии. У 93% пациентов отсутствовало прогрессирование деструкции суставов между 52-й и 104-й нед терапии.

Показатели качества жизни. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг (монотерапия или в сочетании с БПВП), по сравнению с теми, кто получал MT/БПВП, наблюдалось клинически значимое улучшение функциональной активности (по индексу HAQ-DI), снижение утомляемости (по шкале функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue), а также улучшение как показателей физического, так и показателей психического здоровья по опроснику SF-36.

Лабораторные показатели. После введения тоцилизумаба происходит быстрое снижение средних значений острофазовых показателей, C-реактивного белка, СОЭ, сывороточного амилоида А и фибриногена, снижение числа тромбоцитов в пределах нормальных значений, а также увеличение гемоглобина (Hb), которое в наибольшей степени наблюдалось у пациентов с хронической анемией, связанной с РА. 

Клиническая эффективность у пациентов с ранним РА (рРА), ранее не получавших терапию МТ. При применении тоцилизумаба в монотерапии в дозе 8 мг/кг и тоцилизумаба в дозе 4 или 8 мг/кг каждые 4 недели в комбинации с МТ индекс активности заболевания по шкале DAS28 существенно снижается в группах, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию МТ. Число пациентов, достигших клинической ремиссии (DAS28 <2,6) на 24-й нед, значительно больше в группах, получавших тоцилизумаб (38,7–44,8%), по сравнению с группой монотерапии МТ (15%). К 52-й нед число пациентов, достигших DAS28 <2,6 в группах терапии тоцилизумабом, увеличивается до 39,4–49% по сравнению с 19,5% в группе монотерапии МТ. Число пациентов, достигших ответа АКР 20, 50, 70, также существенно выше в группах терапии тоцилизумабом (70,2–74,5; 47,6–56,9; 30,1–38,6% на 24-й нед и 63–67,2; 49,3–55,9; 36–43,1% на 52-й неделе соответственно) по сравнению с группой монотерапии МТ (65,2; 43,2; 25,4% на 24-й нед и 57,1; 40,8; 28,9% на 52-й нед соответственно).

Рентгенологическая оценка. Отсутствие прогрессирования деструкции суставов (изменение суммарного индекса Шарпа равно нулю или менее) наблюдается у 82–83% пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или в комбинации с МТ, по сравнению с 73% пациентов в группе монотерапии МТ.

Показатели качества жизни. Клинически значимое улучшение функциональной активности по индексу HAQ-DI наблюдается у пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в качестве монотерапии или комбинации с МТ, по сравнению с теми, кто получал монотерапию МТ.

При монотерапии тоцилизумабом (в дозе 8 мг/кг в/в каждые 4 недели у пациентов с РА, c непереносимостью МТ или при нецелесообразности продолжения терапии МТ (в т.ч. при неадекватном ответе на терапию МТ) наблюдалось более выраженное статистически значимое снижение активности заболевания по шкале DAS28 по сравнению с монотерапией адалимумабом (в дозе 40 мг п/к каждые 2 нед). Количество пациентов, ответивших на терапию с показателями DAS28 <2,6 и DAS28 ≤3,2, было больше при терапии тоцилизумабом, чем при терапии адалимумабом (39,9 против 10,5% и 51,5 против 19,8%, соответственно). Ответы АКР 20, 50, 70 наблюдались у 65, 47,2, 32,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, по сравнению с 49,4, 27,8, 17,9% пациентов, получавших адалимумаб.

Клиническая эффективность при полиартикулярном ювенильном идиопатическом артрите (пЮИА). Ответы АКР 30, 50, 70, 90 были получены у 89,4; 83,0; 62,2 и 26,1% пациентов соответственно. Доля пациентов с ответом АКР 30, 50, 70 на 40-й нед терапии относительно показателей на начало терапии составила 74,4, 73,2 и 64,6% соответственно. 

Клиническая эффективность при системном ювенильном идиопатическом артрите (сЮИА). Эффективность тоцилизумаба для лечения активного сЮИА изучалась в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом периоде исследования с 2 параллельными группами. На 12-й нед доля пациентов, достигших ответа АКР 30, 50, 70, 90 при ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА), также была больше в группе терапии тоцилизумабом, чем в группе плацебо: 90,7 против 24,3%; 85,3 против 10,8%; 70,7 против 8,1%; 37,3 против 5,4% (р<0,0001). Ответ на терапию сохранялся и в открытом расширенном периоде исследования.

Системные эффекты. У 85% пациентов, имевших исходно лихорадку, через 12 нед терапии тоцилизумабом лихорадка отсутствовала по сравнению с 21% пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Кроме того, у 64% пациентов, имевших сыпь исходно, через 12 нед терапии тоцилизумабом сыпь отсутствовала по сравнению с 11% пациентов, получавших плацебо (р=0,0008).

Наблюдалось значимое снижение интенсивности болевого синдрома в группе терапии тоцилизумабом по сравнению с плацебо на 12-й нед. Скорректированное среднее изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) после 12 нед терапии тоцилизумабом соответствовало 41 пункту (от 0 до 100 пунктов) по сравнению с 1 пунктом у пациентов, получавших плацебо (р<0,0001). Системные эффекты сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Снижение дозы глюкокортикостероидов. У 8 из 31 пациента в группе плацебо и у 48 из 70 пациентов в группе тоцилизумаба, получавших ГКС исходно, наблюдался ответ АКР 70 при ЮИА на 6-й или 8-й нед, что позволило снизить дозу ГКС. При этом 24% пациентов в группе тоцилизумаба и 3% пациентов в группе плацебо смогли снизить дозу ГКС как минимум на 20% без последующего снижения частоты ответа по критериям АКР 30 при ЮИА (по критериям АКР) или возникновения системных проявлений к 12-й нед (р=0,028). Снижение дозы ГКС продолжилось, при этом 44 пациента не получали ГКС на 44-й нед, и ответы АКР не изменялись.

Показатели качества жизни. На 12-й нед доля пациентов в группе тоцилизумаба, демонстрирующих минимальное клинически значимое улучшение показателя по опроснику CHAQ-DI (определенного как снижение индивидуального общего балла на ≥0,13), была значительно выше, чем доля пациентов в группе плацебо — 77 против 19% соответственно (р<0,0001). Ответы сохранялись и в продолжающемся открытом расширенном периоде исследования.

Лабораторные показатели. Исходно у 67% пациентов из группы тоцилизумаба содержание Hb было ниже нормального диапазона. У 80% из этих пациентов на 12-й нед наблюдалось увеличение Hb в пределах нормального диапазона по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо (р<0,0001). У 88% пациентов из группы тоцилизумаба, имевших исходно сниженное содержание Hb, его уровень увеличился на ≥10 г/л к 6-й нед, в группе плацебо частота повышения составила 3% (р<0,0001).

Доля пациентов, имевших исходно тромбоцитоз и у которых на 12-й неделе наблюдалось нормальное число тромбоцитов, была выше в группе тоцилизумаба по сравнению с группой плацебо — 90 против 4% (р<0,0001).

После введения тоцилизумаба происходило быстрое снижение средних значений острофазовых показателей: C-реактивного белка, СОЭ и сывороточного амилоида А. 

Доклинические данные безопасности

Канцерогенность. Исследования по изучению канцерогенности тоцилизумаба не проводились. Имеющиеся доклинические данные демонстрируют вклад плейотропного ИЛ-6 в прогрессирование злокачественных новообразований и устойчивость к апоптозу при различных формах рака. Эти данные не предполагают, что лечение тоцилизумабом приводит к существенному риску развития и прогрессирования рака.

Мутагенность. Стандартные генотоксические тесты как в прокариотических, так и в эукариотических клетках были отрицательными.

Влияние на фертильность. Имеющиеся доклинические данные не предполагают влияния аналогов тоцилизумаба на фертильность. В исследованиях по изучению хронической токсичности у яванских макак и самок или самцов мышей с недостаточностью ИЛ-6 отрицательного влияния тоцилизумаба на эндокринные или репродуктивные органы не обнаружено.

Тератогенность. Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния на беременность или внутриутробное развитие при внутривенном введении тоцилизумаба яванским макакам на ранних сроках гестационного периода.

Прочее. Отмечалось незначительное увеличение случаев спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели плода при высоком уровне системного кумулятивного воздействия (более чем в 100 раз превышающего таковое у человека) при введении дозы 50 мг/кг/сут в сравнении с плацебо или меньшим уровнем вводимых доз. Частота выкидыша была в пределах исторического контроля для яванских макак, содержащихся в неволе; отдельные случаи выкидыша/внутриутробной гибели не демонстрировали какой-либо взаимосвязи между данными явлениями и дозой или продолжительностью введения тоцилизумаба.

Несмотря на то что ИЛ-6, по-видимому, не играет решающей роли в развитии плода или иммунологической регуляции системы мать — плод, взаимосвязь этих явлений с введением тоцилизумаба не может быть исключена. 

Наблюдалась экскреция тоцилизумаба в молоко лактирующих мышей.

Применение тоцилизумаба не оказывало токсичного действия на ювенильных мышей. В частности, не наблюдалось нарушения роста скелета, иммунной функции и полового развития.

Фармакокинетика (ФК) тоцилизумаба характеризуется нелинейным выведением, представляющим комбинацию линейного клиренса и выведения по Михаэлис-Ментен. Нелинейная часть выведения тоцилизумаба приводит к более чем дозозависимому увеличению экспозиции. ФК-параметры тоцилизумаба не меняются с течением времени. Так как общий клиренс зависит от концентрации тоцилизумаба в сыворотке, период полувыведения (T_1/2) тоцилизумаба также является зависимым от его  концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной  концентрации. Популяционный ФК-анализ, проведенный во всех популяциях пациентов, не выявил связи между кажущимся клиренсом и наличием антител к тоцилизумабу.

РА. ФК тоцилизумаба сопоставима у здоровых добровольцев и пациентов с РА.

Таблица 1

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с РА

*τ На протяжении 4 нед.

При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный T_1/2 составляет приблизительно 21,5 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов). В то время как после в/в введения C_max дозозависимо увеличивается между дозами 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед, более чем дозозависимое увеличение наблюдалось для C_mean и C_trough. В равновесном состоянии значения C_mean и C_trough были в 3,2 и 32 раза выше при применении тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг по сравнению с дозой 4 мг/кг соответственно.

Коэффициенты накопления AUC и C_max после многократного применения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг каждые 4 нед были ниже, чем коэффициенты накопления C_trough (2,62 и 2,47), благодаря участию нелинейного клиренса при более низких концентрациях тоцилизумаба.

Более 90% равновесного состояния при C_max достигается после первой в/в инфузии; 90% равновесное состояние при AUCτ и C_mean достигается после первой и 3-й в/в инфузии тоцилизумаба в дозе 4 и 8 мг/кг соответственно; приблизительно 90% равновесное состояние при C_trough достигается после 4-й в/в инфузии тоцилизумаба.

Масса тела является значимым фактором, влияющим на ФК тоцилизумаба. При в/в инфузии, рассчитанной в мг/кг, у пациента с массой тела ≥100 кг ожидается более высокая средняя экспозиция в равновесном состоянии по сравнению со средним значением в популяции пациентов. Таким образом, не рекомендуется увеличение дозы препарата выше 800 мг на одну инфузию у пациентов с массой тела ≥100 кг (см. «Способ применения и дозы»). 

пЮИА. После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 12-й нед при введении в дозе 10 мг/кг (масса тела <30 кг) и к 16-й нед при введении в дозе 8 мг/кг (масса тела ≥30 кг).

Таблица 2

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с пЮИА

*τ На протяжении 4 нед.

сЮИА

После в/в применения приблизительно 90% равновесное состояние достигается к 8-й нед при введении в дозе 12 и 8 мг/кг 1 раз в 2 недели. 

Таблица 3

Прогнозируемые средние ФК-параметры (± стандартное отклонение, СО) тоцилизумаба при равновесном состоянии у пациентов с сЮИА

*τ На протяжении 2 нед.

ФК-параметры тоцилизумаба у пациентов до 2 лет были сопоставимы с ФК-параметрами у пациентов старше 2 лет с массой тела <30 кг при в/в применении тоцилизумаба (в дозе 12 мг/кг каждые 2 нед).

Распределение. После в/в введения тоцилизумаб претерпевает двухфазное выведение из системного кровотока. У пациентов с РА объем распределения в центральной камере составляет 3,5 л, в периферической камере — 2,9 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 6,4 л. 

У детей с пЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,98 л, в периферической камере — 2,1 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,08 л. 

У детей с сЮИА объем распределения в центральной камере составляет 1,87 л, в периферической камере — 2,14 л, а объем распределения в равновесном состоянии составляет 4,01 л.

Выведение. Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12,5 мл/ч у пациентов с РА, 5,8 мл/ч у детей с пЮИА и 5,7 мл/ч у детей с сЮИА. Нелинейный клиренс, зависящий от концентрации, имеет наибольшее значение при низких концентрациях тоцилизумаба. При более высоких концентрациях тоцилизумаба преобладает линейный клиренс в связи с насыщением пути нелинейного клиренса. Так как общий клиренс зависит от сывороточной концентрации тоцилизумаба, T_1/2 тоцилизумаба также является зависимым от его концентрации и может быть рассчитан только при наличии значения сывороточной концентрации.

При РА зависимый от концентрации кажущийся T_1/2 для тоцилизумаба в равновесном состоянии в дозе 4 мг/кг один раз в 4 нед составляет до 11 дней, а для тоцилизумаба в дозе 8 мг/кг один раз в 4 нед — до 13 дней. При высоких значениях концентрации тоцилизумаба в сыворотке линейный клиренс преобладает над общим клиренсом тоцилизумаба, и конечный T_1/2 составляет приблизительно 21,5 дня (на основе приблизительных параметров популяции пациентов).

У детей с пЮИА эффективный T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг или в дозе 10 мг/кг для детей с массой тела <30 кг в равновесном состоянии) составляет до 17 дней. 

У детей с сЮИА эффективный T_1/2 тоцилизумаба в равновесном состоянии (между введениями в дозе 8 и 12 мг/кг) составляет до 16 дней. 

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. ФК тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с почечной недостаточностью. Специальных исследований у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. У большинства пациентов с РА, учтенных в популяционном ФК-анализе, была нормальная функция почек или нарушение функции почек легкой степени тяжести (расчетный клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта), которое не влияло на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

Пол, раса, пожилой возраст. Популяционный ФК-анализ у взрослых пациентов с РА показал, что возраст, пол и раса не влияют на ФК тоцилизумаба. Коррекции дозы тоцилизумаба не требуется.

ревматоидный артрит (ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (MT) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов);

полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ;

системный ювенильный идиопатический артрит (активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ).

.

гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе;

активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); 

комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами;

детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом;

детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.

С осторожностью

Для всех показаний

Инфекции. У пациентов, получающих иммуносупрессанты (в т.ч. и препарат Актемра^®), наблюдались случаи возникновения серьезных инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. «Побочные действия»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра^® пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра^® должна быть прервана до разрешения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра^® у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих терапию иммуносупрессорами (например, тоцилизумабом), поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов (включая детей раннего возраста, которые не всегда способны описать симптомы заболевания) и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения. 

Осложнения дивертикулита. У пациентов, получающих терапию тоцилизумабом, имели место случаи перфорации дивертикула как осложнения дивертикулита. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра^® у пациентов с язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно, указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

Туберкулез. До назначения препарата Актемра^®, как и при назначении других биологических препаратов для лечения РА, пЮИА или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра^®.

Иммунизация. Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра^®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с РА, получавших терапию тоцилизумабом/МТ, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ.

Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра^® все пациенты (особенно дети и пациенты пожилого возраста) прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра^®. 

Реакции гиперчувствительности. При инфузии препарата Актемра^® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»). При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии возникали у пациентов, получавших различные дозы препарата Актемра^® независимо от наличия сопутствующей терапии, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. При постмаркетинговом применении препарата Актемра^® для в/в введения были зарегистрированы случаи со смертельным исходом. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

При в/в введении препарата Актемра^® должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра^® следует немедленно остановить и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность. Терапия препаратом Актемра^®, особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. «Особые указания», «Побочные действия»).

Реактивация вирусных инфекций. У пациентов с РА, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра^®.

Демиелинизирующие заболевания. Несмотря на то, что в настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания ЦНС неизвестна, следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно, указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). 

Беременность. Безопасность и эффективность применения препарата Актемра^® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра^®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно (см. «Фармакодинамика»).

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли препарат Актемра^® с грудным молоком женщины. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Стандартный режим дозирования

В/в капельно в течение 1 часа. Препарат Актемра^® должен вводиться медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Препарат Актемра^® в лекарственной форме для в/в введения не предназначен для п/к введения.

Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски. 

Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.

РА

В/в капельно в дозе 8 мг/кг 1 раз в четыре недели. Препарат Актемра^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ и/или БПВП. Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. «Фармакокинетика»).

Приготовление раствора

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).

2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей (см. «Особые указания»).

Повышение активности печеночных ферментов

Низкое абсолютное число нейтрофилов (АЧН)

Низкое число тромбоцитов

пЮИА

Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра^® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

В/в капельно 1 раз в четыре недели в дозе:

- пациенты с массой тела <30 кг — 10 мг/кг;

- пациенты с массой тела ≥30 кг — 8 мг/кг.

Приготовление раствора

Пациенты с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).

2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения количеству препарата Актемра^®.

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

Пациенты с массой тела <30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,5 мл/кг). 

2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное количеству, рассчитанному для введения препарата Актемра^®.

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования.

сЮИА

Изменение дозы возможно только в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра^®  может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с МТ.

В/в капельно 1 раз в 2 нед в дозе:

- пациенты с массой тела <30 кг — 12 мг/кг;

- пациенты с массой тела ≥30 кг — 8 мг/кг. 

Приготовление раствора

Пациенты с массой тела ≥30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,4 мл/кг).

2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения  количеству препарата Актемра^®.

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 100 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. 

Пациенты с массой тела <30 кг

1. Рассчитать количество препарата, необходимое для введения пациенту (из расчета 0,6 мл/кг).

2. В асептических условиях из инфузионного флакона (пакета), содержащего 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида (раствор должен быть стерильным и апирогенным), отобрать одноразовым стерильным шприцем количество 0,9% раствора натрия хлорида, равное рассчитанному для введения  количеству препарата Актемра^®.

3. Другим одноразовым стерильным шприцем в асептических условиях из флакона с препаратом Актемра^® отобрать рассчитанное количество препарата и ввести его в инфузионный флакон (пакет) с 0,9% раствором натрия хлорида; в результате объем приготовленного раствора должен быть равным 50 мл.

4. Для перемешивания аккуратно перевернуть флакон (пакет) во избежание пенообразования. 

Рекомендации по коррекции дозы при изменении лабораторных показателей у пациентов с пЮИА и сЮИА

Снижение дозы препарата Актемра^® не изучалось у пациентов с пЮИА и сЮИА. Перерывы во введении препарата у пациентов с пЮИА или сЮИА в случае возникновения изменений лабораторных показателей рекомендуются в тех же ситуациях, которые перечислены для пациентов с РА выше (см. также «Особые указания», С осторожностью). При необходимости следует изменить дозу одновременно принимаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также сделать перерыв во введении препарата Актемра^® до разъяснения клинической ситуации. У пациентов с пЮИА или сЮИА решение о прекращении терапии препаратом Актемра^® при возникновении изменений в лабораторных показателях должно быть принято в зависимости от индивидуальной клинической ситуации.

Правила хранения приготовленного раствора

Приготовленный инфузионный раствор препарата Актемра^® физически и химически стабилен в 0,9% растворе натрия хлорида в течение 24 ч при температуре 30 °С. С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 ч при температуре от 2°С до 8°С (хранить в холодильнике) и только в том случае, если приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Дозирование в особых случаях 

Пожилые пациенты. Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется (см. «Фармакокинетика», Фармакокинетика у особых групп пациентов). Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. «Особые указания»).

Дети. Безопасность и эффективность применения тоцилизумаба у детей не установлены, за исключением сЮИА и пЮИА (применение у детей до 2 лет не исследовалось).

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100). 

Приведенные ниже нежелательные реакции представлены согласно классам систем органов MedDRA и перечислены в порядке клинической значимости для пациента. 

Таблица 4

Обобщенные данные о нежелательных реакциях, зарегистрированных у пациентов, получавших препарат Актемра^®

Профили безопасности тоцилизумаба у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА были сопоставимы и не подлежат дифференцировке. 

Ниже представлена дополнительная информация по отдельным нежелательным реакциям, наблюдавшимся в ходе клинических исследований.

РА

Профиль безопасности тоцилизумаба, исследованный у пациентов с рРА средней и высокой степени активности, которые не получали ранее терапию МТ и терапию биологическими препаратами, сопоставим с известным профилем безопасности тоцилизумаба.

Инфекции. Регистрировались следующие серьезные инфекционные заболевания: пневмония, флегмона, инфекции, вызванные Herpes zoster, гастроэнтерит, дивертикулит, сепсис, бактериальный артрит, некоторые из них сопровождались летальным исходом. Сообщалось о случаях возникновения оппортунистических инфекций.

Перфорации ЖКТ. Главным образом о случаях перфорации ЖКТ сообщалось как об осложнениях дивертикулита, включающих разлитой гнойный перитонит, перфорацию нижних отделов ЖКТ, свищ и абсцесс.

Инфузионные реакции. Нежелательными реакциями, которые наиболее часто отмечались во время введения препарата, были эпизоды повышения АД. Нежелательными реакциями, которые отмечались в течение 24 ч после окончания введения препарата, являлись головная боль и реакции со стороны кожных покровов (сыпь, крапивница). Эти реакции не приводили к ограничению терапии. 

Частота анафилаксии была в несколько раз выше у пациентов, получавших препарат в дозе 4 мг/кг, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 8 мг/кг. Клинически значимые реакции гиперчувствительности, обусловленные введением препарата Актемра^® и потребовавшие прекращения лечения, отмечались у 0,3% пациентов. Данные реакции наблюдались, как правило, в период между второй и пятой инфузией препарата Актемра^® (см. С осторожностью).

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 1,6% обследованных пациентов. У 5 из них были отмечены клинически значимые реакции гиперчувствительности, что привело к полной отмене лечения. У 1,1% пациентов выявлены нейтрализующие антитела.

пЮИА 

Нежелательные явления у пациентов с пЮИА были аналогичны наблюдавшимся у пациентов с РА и сЮИА. 

Инфекции. Наиболее часто встречающимися инфекциями были назофарингит и инфекции верхних дыхательных путей. Частота тяжелых инфекций, а также инфекций, приводящих к временному прекращению использования тоцилизумаба, значительно выше у пациентов с массой тела <30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 10 мг/кг, по сравнению с пациентами, масса тела которых была ≥30 кг, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. 

Инфузионные реакции. Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с пЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У 5,9% пациентов, получавших тоцилизумаб, отмечались инфузионные реакции непосредственно во время инфузии, у 20,2% пациентов инфузионные реакции отмечались в течение 24 ч после инфузии. Наиболее частыми явлениями, отмечавшимися во время инфузии, были головная боль, тошнота и гипотензия; наиболее частыми явлениями, отмечавшимися в течение 24 ч после инфузии, были головокружение и гипотензия. Нежелательные реакции у пациентов с пЮИА, отмечавшиеся во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии, по своему характеру не отличались от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА и сЮИА (см. «Побочные действия»). 

Иммуногенность. Нейтрализующие антитела к тоцилизумабу без развития серьезной или клинически значимой реакции гиперчувствительности были выявлены у 0,5% пациентов, получавших тоцилизумаб, вследствие чего 1 пациент был исключен из исследования. Связь между наличием антител и клиническим ответом на терапию или развитием нежелательных явлений не обнаружена.

сЮИА

В основном нежелательные реакции у пациентов с сЮИА по своему характеру не отличаются от таковых, наблюдавшихся у пациентов с РА (см. «Побочные действия» выше). 

Инфекции. Зарегистрированные серьезные инфекции не отличались от таковых у пациентов с РА, за исключением ветряной оспы и среднего отита.

Инфузионные реакции. Реакции, связанные с инфузией, у пациентов с сЮИА определялись как любое явление, возникающее во время или в течение 24 ч после инфузии. У пациентов, получавших тоцилизумаб, нежелательными явлениями были сыпь, крапивница (серьезное явление), диарея, дискомфорт в эпигастрии, артралгия, головная боль. 

У <1% пациентов, получавших тоцилизумаб, зарегистрирована клинически значимая реакция гиперчувствительности, связанная с терапией и потребовавшая ее отмены.

Иммуногенность. Антитела к тоцилизумабу были выявлены у 2 из 112 обследованных пациентов. У одного из них развилась реакция гиперчувствительности, что привело к отмене лечения. 

Изменения со стороны лабораторных показателей

Гематологические нарушения 

Нейтрофилы

Четкой связи между снижением числа нейтрофилов ниже 1·10⁹/л и развитием серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА не отмечалось.

РА. Снижение числа нейтрофилов ниже 1·10⁹/л было отмечено у 3,4% пациентов, которым препарат Актемра^® вводили в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, по сравнению менее чем с 0,1% пациентов, получавших плацебо в комбинации с БПВП. Приблизительно в половине случаев снижение АЧН ниже 1·10⁹/л возникало в пределах 8 нед после начала лечения. О снижении числа нейтрофилов ниже 0,5·10⁹/л сообщалось у 0,3% пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП (см. «Способ применения и дозы», С осторожностью, «Особые указания»). 

пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа нейтрофилов ниже 1·10⁹/л отмечалось у 3,7% пациентов, получавших препарат Актемра^®.

сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 нед терапии снижение числа нейтрофилов ниже 1·10⁹/л возникло у 7% пациентов, получавших препарат Актемра^®, и отсутствовало у пациентов, получавших плацебо.

В последующем периоде наблюдения снижение числа нейтрофилов ниже 1·10⁹/л зарегистрировано у 15% пациентов, получающих препарат Актемра^®.

Тромбоциты

РА. Снижение числа тромбоцитов ниже 100·10³/мкл было отмечено у 1,7% пациентов, получавших препарат Актемра^® в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, и не сопровождалось развитием эпизодов кровотечения (см. «Способ применения и дозы», С осторожностью, «Особые указания»).

пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей снижение числа тромбоцитов ≤50·10³/мкл возникло у 1% пациентов, получавших препарат Актемра^®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей в течение 12 нед терапии снижение числа тромбоцитов ≤100·10³/мкл возникло у 1% пациентов, в последующем периоде наблюдения снижение числа тромбоцитов ниже 100·10³/мкл зарегистрировано у 3% пациентов, получающих препарат Актемра^®. Данные изменения не сопровождались развитием эпизодов кровотечения.

Повышение активности печеночных трансаминаз

РА. Присоединение к монотерапии тоцилизумабом препаратов, обладающих потенциальным  гепатотоксическим действием (например, МТ), приводило к увеличению частоты случаев повышения активности трансаминаз. У пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг в комбинации с БПВП, частота превышения ВГН непрямого билирубина составила 6,2%. Транзиторное повышение активности АЛТ (более чем в 3 раза превышающее ВГН), наблюдавшееся у взрослых пациентов с рРА средней или высокой степени активности (средняя продолжительность заболевания ≤6 мес), которые ранее не получали терапию МТ, имело более выраженную тенденцию возврата к нормальным значениям по сравнению с популяцией пациентов с РА.  

Наблюдалось повышение активности АЛТ и АСТ, более чем в 3 раза превышающее ВГН (в 5,3% случаев и 2,2% случаев соответственно) у пациентов с РА средней или высокой степени активности, получающих тоцилизумаб. Сообщалось об одном серьезном случае возникновения лекарственного гепатита с гипербилирубинемией, связанного с применением тоцилизумаба (см. «Особые указания»).

пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 3,7% и <1% пациентов соответственно.

сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей в 12-недельном периоде лечения повышение активности АЛТ или АСТ в ≥3 раза превышающее ВГН зарегистрировано у 5 и 3% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение активности АЛТ или АСТ, в ≥3 раза превышающее ВГН, зарегистрировано у 12 и 4% пациентов, получавших тоцилизумаб, соответственно.

Изменение показателей липидного обмена 

РА. При терапии препаратом Актемра^® наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, ЛПВП, ЛПНП). Стойкое повышение показателя общего холестерина >6,2 ммоль/л (240 мг/дл) наблюдалось примерно у 24% пациентов, а стойкое повышение показателя ЛПНП ≥4,1 ммоль/л (160 мг/дл) — у 15% пациентов. У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

пЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя общего холестерина ≥200 мг/дл отмечалось у 10,4% пациентов, получавших препарат Актемра^®. Повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл отмечалось у 3,4% пациентов, получавших препарат Актемра^®.

сЮИА. При рутинном мониторинге лабораторных показателей повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл и общего холестерина ≥200 мг/дл отмечалось у 13,4% пациентов и 33,3% пациентов, получавших препарат Актемра^®, соответственно. В последующем периоде наблюдения повышение показателя ЛПНП ≥130 мг/дл и общего холестерина ≥200 мг/дл отмечалось у 13,2% пациентов и 27,7% пациентов, получавших препарат Актемра^®, соответственно.

Постмаркетинговое наблюдение

Приведенные ниже нежелательные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового наблюдения на основании спонтанных сообщений, литературных источников и неинтервенционных исследовательских программ. Нежелательные реакции представлены согласно классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: часто (≥1/100 и <1/10); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000). 

Таблица 5

Нежелательные реакции, выявленные в ходе постмаркетингового применения*

¹Реакция наблюдалась в ходе постмаркетингового наблюдения, но не отмечалась в ходе клинических исследований. Категория частоты была определена как верхняя граница 95-процентного доверительного интервала, рассчитанного исходя из общего количества пациентов, получавших тоцилизумаб в клинических исследованиях.

²См. «Особые указания».

³См. «Противопоказания».

*Частота встречаемости рассчитывается на основании данных, полученных из соответствующих завершенных клинических исследований по всем показаниям.

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия МТ, нестероидных противовоспалительных препаратов или ГКС на клиренс тоцилизумаба у пациентов с РА.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других препаратов для лечения РА (таких как противомалярийные препараты (хлорохин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные).

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10–25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Влияние препарата Актемра^® на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально.

У пациентов с РА концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра^® следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов Р450 CYP3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T_1/2 препарата Актемра^®, его действие на активность CYP450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии. 

Доступные данные о передозировке препарата Актемра^® ограничены. В одном случае непреднамеренной передозировки препарата в дозе 40 мг/кг у пациента с множественной миеломой нежелательных реакций не отмечено. Не отмечалось также серьезных нежелательных реакций у здоровых добровольцев, которые получали однократно препарат Актемра^® в дозе до 28 мг/кг, хотя наблюдалась нейтропения, требующая снижения дозы.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Актемра^®) и номер серии.

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра^® в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Для всех показаний

Нейтропения. Терапия препаратом Актемра^® ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении и не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра^® пациентам с нейтропенией, т.е. при АЧН <2,0·10⁹ /л. При АЧН <0,5·10⁹/л лечение препаратом Актемра^® не рекомендуется. 

При РА следует мониторировать число нейтрофилов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН см. «Способ применения и дозы». 

При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения. Терапия препаратом Актемра^® ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов и не ассоциировалась с серьезными случаями кровотечений. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® при числе тромбоцитов ниже 100·10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50·10³/мкл. 

При РА следует мониторировать число тромбоцитов в день проведения 2-й или 3-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность. Наблюдалось легкое или умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (см. «Побочные действия»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра^® совместно с препаратами, обладающими гепатотоксическим действием (например, МТ). 

При применении тоцилизумаба наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху (см. «Побочные действия»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 нед до ≥5 лет после начала терапии тоцилизумабом.

Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра^® у пациентов с показателями АЛТ или АСТ, превышающими ВГН более чем в 1,5 раза. Терапия препаратом Актемра^® не рекомендуется при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз.

При РА, пЮИА и сЮИА следует мониторировать АЛТ/АСТ каждые 4–8 нед на протяжении первых 6 мес после начала терапии, а в дальнейшем — каждые 12 нед. Рекомендации по дозированию, включая отмену препарата в зависимости от активности печеночных трансаминаз, см. «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА АЛТ и АСТ следует контролировать в день проведения 2-й инфузии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. «Способ применения и дозы»).

Изменение показателей липидного обмена. Наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) (см. «Побочные действия»). 

При РА, пЮИА и сЮИА следует оценивать показатели липидного обмена в день проведения 2-й или 3-й инфузии препарата Актемра^®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене. Исследования по изучению возможности препарата Актемра^® вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра^® не обладает таким действием.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра^® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится. 

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/мл. По 4 мл (80 мг/4 мл), 10 мл (200 мг/10 мл) или 20 мл (400 мг/20 мл) препарата помещены во флаконы, изготовленные из бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренные крышкой из бутилкаучука, обжатые алюминиевыми колпачками и закрытые пластмассовыми крышками; цвет колпачка и крышки соответствует цвету, которым выделена дозировка препарата на этикетке флакона и на пачке. 1 флакон вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с картонными вкладышами (перегородками) внутри. 

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

Упаковка на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»: 1 флакон помещают в пластиковый поддон или в картонный вкладыш, который вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона импортного.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся круглые стикеры с надписью «контроль вскрытия».

Чугай Фарма Мануфектуринг Ко. Лтд., Япония/Chugai Pharma Manufacturing Co. Ltd., 16-3, Kiyohara Kogyodanchi, Utsunomiya city, Tochigi, Japan.

Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Организация, принимающая претензии потребителя. Претензии потребителей направлять в компанию АО «Рош-Москва» по адресу 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99

или через форму обратной связи на сайте

www.roche.ru

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.