Тражента

7

3/4

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
Тражента®

Регистрационное удостоверение: ЛП-001430

Торговое наименование: ТРАЖЕНТА

Международное непатентованное наименова­ние: линаглиптин

Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

активное вещество: линаглиптин - 5 мг;

вспомогательные вещества: маннитол - 130,9 мг, крахмал прежелатинизи-рованный - 18 мг, крахмал кукурузный - 18 мг, коповидон - 5,4 мг, магния стеарзт - 2,7 мг;

оболочка:

Опадрай розовый (02F34337) - 5 мг {гипромеллоза 2910 - 2,5 мг, титана диоксид (Е 171) - 1,25 мг, тальк - 0,875 мг, макрогол 6000 - 0,25 мг, краситель железа оксид красный (Е 172) - 0,125 мг).

Описание

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболоч­кой светло-красного цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне и с грави­ровкой «D5» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа

Гипогликемическое средство - дипептидилпептидазы - 4 ингибитор

Код AТХ: А10ВН05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Линаглиптин является ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), который учас­твует в инактивации гормонов инкретинов - глюкагоноподобного пептида - типа (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного поли­пептида (ГИП). Эти гормоны быстро разруша­ются ферментом ДПП-4, Оба эти инкретина участвуют в поддержании концентрации глюкозы на физиологическом уровне. Базальные концентрации ГПП-l и ГИП в течение суток низкие, они быстро повышаются в ответ на прием пищи. ГПП-1 и ГИП усиливают биосин­тез инсулина и его секрецию бета-клетками поджелудочной железы при нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови. Кроме того, ГПП-1 снижает секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин активно связывается с ферментом ДПП-4 (связь обратимая), что вызывает устойчивое повышение концентра­ции инкретинов и длительное сохранение их активности. ТРАЖЕНТА увеличивает глюкозозависимую секрецию инсулина и снижает секре­цию глюкагона, что приводит к нормализации уровня глюкозы в крови. Линаглиптин избира­тельно связывается с ферментом ДПП-4 и обла­дает в 10000 раз большей селективностью по отношению к ДПП-4 по сравнению с фермен­тами дипептилпептидазы-8 или дипептилпептидазы-9 in vitro.

Фармакокинетика

Фармакокинетика линаглиптина была всесто­ронне изучена при применении у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабе­том 2 типа. У здоровых добровольцев после приема линаглиптина в дозе 5 мг он быстро всасывался, максимальная концентрация лина­глиптина в плазме (Сmax) достигалась через 1,5 часа.

Концентрация линаглиптина в плазме снижа­ется, как минимум, двухфазно. Терминальный период полувыведения длительный, более 100 часов, что в основном обусловлено устойчи­вым связыванием линаглиптина с ферментом ДПП-4, однако, так как связь обратимая, нако­пления линаглиптина не происходит. Эффектив­ный период полувыведения после многократ­ного приема линаглиптина в дозе 5 мг составляет примерно 12 часов. В случае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз вдень устойчи­вые концентрации линаглиптина в плазме дости­гаются после третьей дозы.

Фармакокинетика линаглиптина у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабе­том 2 типа была, в целом, аналогичной.

Всасывание

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30%. Прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количес­тво жиров, не оказывает клинически существен­ного влияния на фармакокинетику, В исследова­ниях in vitro показано, что линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4. Ритонавир, как потенциальный ингиби­тор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может вдвое увеличивать значение AUC (площадь под кривой «концентрация - время»! Рифампицин, как потенциальный индуктор Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, может снижать значение AUC в период равно­весного состояния фармакокинетики.

Распределение

Обьем распределения после однократного внутривенного введения линаглиптина в дозе 5 мг здоровым добровольцам составляет, примерно, 1110 литров, что указывает на интен­сивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от его концентрации и составляет при концентрации 1 нмоль/л около 99%, а при концентрации более 30 нмоль/л - 75-89%, что отражает насыщение связывания линаглиптина с ДПП-4 по мере увеличения его концентрации. При высокой концентрации, когда возникает полное насыще­ние ДПП-4, 70-80% линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не с ДПП-4), а 30-20% линаглиптина находится в плазме в несвязанном состоянии.

Метаболизм

Приблизительно 5% линаглиптина выводится почками. Метаболизируется незначительная часть линаглиптина. Метаболизм играет второ­степенную роль в выведении линаглиптина. Известен один основной метаболит линаглип­тина, который не обладает фармакологической активностью.

Выведение

Преимущественный путь выведения - через кишечник. Через 4 дня после перорального применения меченного линаглиптина [4С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 85% дозы (через кишечник 80% и почками 5%) при клиренсе креатинина, примерно, 70 мл/мин.

Показания к применению

Сахарный диабет 2 типа:

  •   в качестве монотерапии - у пациентов с неадекватным контролем гликемии только на фоне диеты и физических упражнений, при непереносимости метформина или при проти-оопоказамии к его применению вследствие почечной недостаточности;
  •   в качестве двухкомпонентной комбинирован­ной терапии с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионом в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнении и монотерапии этими препаратами;
  •   в качестве трехкомпонентной комбинирован­ной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины в случае неэффективно­сти диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами;
  •   в качестве двухкомпонентной комбинирован­ной терапии с инсулином или многокомпо­нентной терапии с инсулином и метформином и/или пиоглитазоном и/ или производными сульфонилмочевины в случае неэффективно­сти диетотерапии, физических упражнений и комбинированной терапии этими препаратами.

Противопоказания

  •   Гиперчувствительность к любому компоненту препарата;
  •   Сахарный диабет 1 типа;
  •   Диабетический кетоацидоз;
  •   Беременность и период грудного вскармливания;
  •   Детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение линаглиптина во время беременно­сти противопоказано. Применение линаглиптина в период грудного вскармливания противопока­зано. Данные,полученные в доклинических исследованиях у животных, свидетельствуют о  проникновении линаглиптина и его метабо­лита в грудное молоко. Не исключается риск воздействия на новорожденных и детей при грудном вскармливании. При необходимости применения линаглиптина в период грудного вскармливания, кормление грудью необходимо прекратить.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 5 мг (1 таблетка) 1  раз в день, внутрь.

ТРАЖЕНТА может приниматься независимо от приема пищи в любое время дня.

Действия при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата:

При пропуске дозы, пациенту следует принять препарат, как только он об этом вспомнит.

Не следует принимать двойную дозу в один день.

Побочное действие

Частота побочных эффектов при приеме лина­глиптина 5 мг была аналогичной частоте побоч­ных эффектов при приеме плацебо.

Прекращение терапии из-за нежелательных явлений было выше в группе пациентов, получавших плацебо (4,4%), чем в группе, получавших линаглиптин в дозе 5 мг (3,5%).

При монотерапии липаглиптином наблюдались следующие побочные эффекты:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Инфекционные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с метформином:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Инфекционные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с произво­дными сульфонилмочевины:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Инфекционные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с пиоглитазоном:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Метаболические нарушения: гиперлипидемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Инфекционные заболевания: назофарингит

Прочие: увеличение массы тела.

При применении линаглиптина с инсулином:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Инфекционные заболевания: назофарингит.

При применении линаглиптина с метформи­ном и производными сульфонилмочевины:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность.

Метаболические нарушения: гипогликемия.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит.

Инфекционные заболевания: назофарингит.

Постмаркетинговый опыт применения:

Со стороны иммунной системы: ангионевротический отек,крапивница.

Со стороны пищеварительной системы:

острый панкреатит.

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Передозировка

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы линаглип­тина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переноси­лись хорошо. Опыта применения дозы, превы­шающей 600 мг, нет.

В случае передозировки рекомендуется исполь­зовать обычные меры поддерживающего харак­тера, например, удаление неабсорбированного препарата из желудочно-кишечного тракта, осуществление клинического контроля и проведение симптоматического лечения.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Оценка лекарственных взаимодействий in vitro

Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором изофермента CYP3A4. Линаглип­тин не ингибирует другие изоферменты CYP и не является их индуктором.

Линаглиптин является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и ингибирует в неболь­шой степени опосредованный Р-гликопротеином транспорт дигоксина.

Оценка лекарственных взаимодействий in vivo

Линаглиптин не оказывает клинически значи­мого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглита-зона, варфарина, дигоксина и пероральных контрацептивных препаратов, что доказано в условиях in vivo, и основывается на низкой способности линаглиптина приводить к лекар­ственным взаимодействиям с субстратами для CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеином и транспортными молекулами органических катионов.

Метформин. Совместное применение метфор-мина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день (выше терапевтической дозы) у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимым изменениям фармако-кинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является инги­битором транспорта органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакоки­нетика линаглиптина (5 мг) не изменялась при совместном применении с глибенкламидом (однократная доза глибурида 1,75 мг) и много­кратного приема линаглиптина внутрь (по 5 мг). Однако отмечалось клинически незначительное снижение значений AUC и Cmax глибенкламида на 14%. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмоче­вины (например, глипизидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном мета-болизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Совместное применение нескольких доз линаглиптина по 10 мг в день (выше терапевтической дозы) и пиоглитазона по 45 мг в день (многократный прием), который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывало клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или активных метаболитов пиоглитазона. Это указывает на то, что линаглиптин in vivo не является ингибитором метаболизма, опосредуемого CYP2C8, и подтверждает заклю­чение об отсутствии существенного ингибирую-щего влияния линаглиптина in vivo на CYP3A4.

Ритонавир. Совместное применение линаглип­тина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь), активного ингибитора Р-гликопротеина (P-gp) и изофермента CYP3A4, увеличивало значения AUC и Сmax линаглиптина, примерно, в 2 раза и в 3 раза, соответственно. Однако эти измене­ния фармакокинетики линаглиптина не счита­лись значимыми. Поэтому клинически суще­ственного взаимодействия с другими ингибиторами Р-гликопротеина и CYP3A4 не ожидается, и изменения дозы не требуется.

Рифампицин. Многократное совместное приме­нение линаглиптина и рифампицина, активного индуктора Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4, приводило к снижению значений AUC и Сmax линаглиптина, соответственно на 39,6% и 43,8%. и к снижению ингибирования базаль-ной активности дипептидилпептидазы-4, примерно, на 30%. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина, применяющегося в комбинации с активными индукторами Р-гликопротеина, будет сохра­няться, хотя может проявляться не в полной мере.

Дигоксин. Совместное многократное применение у здоровых добровольцев линаглиптина (5 мг в день) и дигоксина (0,25 мг в день) не оказывало влияния на фармакокинетику дигок­сина. Таким образом, линаглиптин in vivo не является ингибитором транспорта, опосредуе­мого Р-гликопротеином.

Варфарин. Линаглиптин, применявшийся много­кратно в дозе 5 мг в день, не изменял фармако­кинетику варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Линаглиптин, применявшийся у здоровых добровольцев многократно в дозе 10 мг в день (выше терапевтической дозы), оказывал минимальное влияние на фармакокинетические показатели симвастатина, являюще­гося чувствительным субстратом для CYP3A4. После приема линаглиптина в дозе 10 мг совместно с симвастатином, применявшимся в суточной дозе 40 мг в течение 6 дней, величина AUC симвастатина повышалась на 34%, а величина Cmax - на 10%. Таким образом, лина­глиптин является слабым ингибитором метабо­лизма, опосредуемого CYP3A4. Изменение дозы при одновременном приеме с препаратами, которые метаболизируются с участием CYP3A4, считается нецелесообразным.

Пероральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяло фармакокинетику этих препаратов.

Особые указания

Препарат ТРАЖЕНТА противопоказан у пациен­тов с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия

Частота развития гипогликемии в случае приме­нения линаглиптина в виде монотерапии была сопоставима с плацебо.

В клинических исследованиях сообщалось, что частота развития гипогликемии в случае применения линаглиптина в комбинации с препаратами, которые, как считается, не вызы­вают гипогликемию (метформин, производные тиазолидиндиона), была сходной с соответству­ющим эффектом плацебо.

Производные сульфонилмочевины, как известно, вызывают гипогликемию. Поэтому в случае применения линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины следует соблюдать осторожность. При необходимости возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины.

Применение линаглиптина не увеличивает риск развития сердечно - сосудистых заболеваний.

Линаглиптин в комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами применялся у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Линаглиптин обеспечивал значительное снижение концентра­ции гликозилированного гемоглобина и концен­трации глюкозы натощак.

Коррекции дозы при применении у пациентов с нарушениями функции почек, печени и у пожи­лых пациентов не требуется.

Применение линаглиптина у пациентов старше 70 лет

Применение линаглиптина приводило к значи­мому снижению гликозилированного гемогло­бина (HbAlc) (на 0,64% по сравнению с плацебо; исходное Значение HbAlc составляло около 7,8%). Применение линаглиптина также приво­дило к существенному уменьшению концентра­ции глюкозы в плазме натощак (ГПН).

Кардиоваскулярный риск

Лечение линаглиптином не приводит к увеличе­нию кардиоваскулярного риска. Первичная конечная точка (комбинация частоты возникно­вения или времени, проходившего до первого возникновения кардиоваскулярной смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефаталь­ного инсульта или госпитализации в связи с нестабильной стенокардией) достигалась у пациентов, получавших линаглиптин, незначи­тельно реже, чем вобьединенной группе паци­ентов, получавших активные препараты сравне­ния и плацебо (относительный риск 0,78; 95% доверительный интервал 0,55; 1,12).

Постмаркетинговый опыт применения:

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита.

В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть отменен.

Влияние на способность управлять транспорт­ными средствами и механизмами

Исследований влияния препарата на способ­ность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, в связи с возможным развитием головокружения необ­ходимо соблюдать осторожность при управле­нии транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

таблетки покрытые пленочной оболочкой 5 мг.

По 7 таблеток в блистер из AI/AI. По 2, 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по примене­нию в картонную пачку.

По 10 таблеток в блистер. По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

При температуре не выше 25' С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности

3 года

Не следует принимать препарат по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия

Бингер Штрассе, 173 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата

Производство готовой лекарственной формы:

Берингер Ингельхайм Роксан Инк.

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

Выпускающий контроль качества:

Берингер Ингельхайм Роксан Инк.

1809 Уилсон Роуд, Колумбус, Огайо 43228, США

или

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ

Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претен­зии и информацию о нежелательных явле­ниях можно по следующему адресу в России

ООО «Берингер Ингельхайм»

125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А стр.3

Тел/Факс: 8 800 700 99 93