Frovamigran

Состав на одну таблетку:

Ядро:

Действующее вещество:

Фроватриптана сукцинат моногидрат – 3,91 мг (в пересчете на фроватриптан основание – 2,50 мг);

Вспомогательные вещества:

Лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Оболочка:

Опадрай белый (OY-L-28906) (титана диоксид, лактозы моногидрат, гипромеллоза, макрогол 3000, триацетин).

Круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета, с гравировкой «m» на одной стороне и «2.5» на другой стороне.

Всасывание и распределение

После однократного приема внутрь в дозе 2,5 мг у здоровых добровольцев максимальная концентрация фроватриптана в плазме крови (C_max) в среднем достигается через 2-4 ч и составляет 4,2 нг/мл у мужчин и 7,0 нг/мл у женщин. Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у мужчин на 50% ниже, чем у женщин, и составляет 42,9 и 94,0 нг ч/мл для мужчин и женщин соответственно.

Биодоступность составляет 22% у мужчин и 30% у женщин. Фармакокинетические свойства фроватриптана одинаковы у здоровых добровольцев и у пациентов, страдающих мигренью, а также фармакокинетические параметры не различаются у пациентов во время мигренозной атаки и между приступами. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность фроватриптана, но наблюдается незначительное увеличение времени достижения его максимальной концентрации в крови (ТС_max) приблизительно на 1 ч. Объем распределения после внутривенного введения 0,8 мг фроватриптана составляет 4,2 л/кг у мужчин и 3,0 л/кг у женщин.

Связь с белками плазмы крови около 15%. Степень обратимого связывания фроватриптана с форменными элементами крови в равновесном состоянии составляет приблизительно 60% как у мужчин, так и у женщин. После достижения равновесного состояния соотношение концентрации фроватриптана в крови и плазме составило приблизительно 2:1.

В клинических исследованиях при применении фроватриптана в диапазоне доз от 1 мг до 40 мг была продемонстрирована линейная фармакокинетика.

Метаболизм и выведение

Исследования in vitro представили убедительные доказательства того, что фроватриптан метаболизируется в печени под действием изофермента цитохрома Р450 CYP1A2.

Фроватриптан in vitro не оказывает ингибирующего или индуцирующего действия на изофермент CYP1A2.

У здоровых добровольцев мужского пола после однократного приема внутрь радиоактивно меченого фроватриптана в дозе 2,5 мг 32% от принятой дозы выделялось через почки и 62% – через кишечник. Среди радиоактивных соединений, выделившихся с мочой, были обнаружены неизмененный фроватриптан, гидроксилированный фроватриптан, N-ацетил-десметилфроватриптан, гидрокси-N-ацетил-десметилфроватриптан и десметилфроватриптан, а также некоторые другие метаболиты в незначительных количествах. Десметилфроватриптан обладает приблизительно в три раза меньшей способностью связываться с 5-HT₁ рецепторами, чем неизмененный фроватриптан. N-ацетил-десметилфроватриптан обладает незначительной способностью связываться с 5-HT₁ рецепторами. Фармакологическая активность прочих метаболитов не установлена.

Выведение фроватриптана происходит в две фазы, с преобладанием фазы распределения в период от 2 ч до 6 ч после приема препарата, а приблизительно после 12 ч – фазы терминального выведения. Период полувыведения (T_1/2) фроватриптана составляет приблизительно 26 ч и не зависит от пола. Средние значения системного клиренса составляют 216 мл/мин у мужчин и 132 мл/мин у женщин. При этом значения почечного клиренса составляют 38% (82 мл/мин) и 49% (65 мл/мин) от общего клиренса у мужчин и женщин соответственно.

Пожилые пациенты

У здоровых добровольцев пожилого возраста (в возрасте 65-77 лет) значения AUC были повышены на 73% у мужчин и на 22% у женщин по сравнению с молодыми добровольцами (18-37 лет); значения TC_max или Т_1/2 в данных возрастных категориях не различались.

Почечная недостаточность

У пациентов мужского и женского пола с нарушением функции почек (клиренс креатинина 16-73 мл/мин) не было отмечено существенных изменений системной экспозиции и T_1/2 фроватриптана по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность

У пациентов мужского и женского пола в возрасте от 44 до 57 лет с печеночной недостаточностью легкой (класс A по шкале Чайлд-Пью (5-6 баллов)) и средней (класс B, по шкале Чайлд-Пью (7-9 баллов)) степени тяжести после приема внутрь фроватриптана средние значения его концентрации в плазме крови находились в пределах значений, наблюдаемых у здоровых добровольцев молодого и пожилого возраста.

Информация о фармакокинетических параметрах фроватриптана и клиническом опыте его применения у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью (10-15 баллов)) отсутствует (см. раздел «Противопоказания»).

Пол

У лиц мужского пола значения AUC и C_max фроватриптана ниже (приблизительно на 50%), чем у лиц женского пола. Данное различие отчасти может быть объяснено одновременным применением оральных контрацептивов женщинами. Основываясь на клинических данных по эффективности и безопасности применения фроватриптана в дозе 2,5 мг коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Фроватриптан является мощным селективным агонистом 5-НТ рецепторов, демонстрирующий высокую аффинность и высокую селективность в отношении 5-НТ_1B и 5-НТ_1D серотониновых рецепторов и не проявляющий значимой фармакологической активности в отношении 5-НТ₂, 5-НТ₃, 5-НТ₄, 5-НТ₆ рецепторов, α-адренорецепторов, гистаминовых и бензодиазепиновых рецепторов. Предполагается, что фроватриптан избирательно воздействует на сосуды твердой мозговой оболочки, препятствуя их избыточной дилатации во время приступа мигрени. Фроватриптан вызывает избирательное сужение мозговых артерий, практически не оказывая при этом влияния на изолированные коронарные артерии.

Определенное улучшение состояния при приступе мигрени (снижение интенсивности боли) отмечается через 2 ч после приема фроватриптана. Максимальный терапевтический эффект фроватриптана наступает через 4 ч после приема препарата.

Клиническая эффективность применения фроватриптана при приступах мигренозной головной боли и сопутствующих симптомах мигрени была изучена в трех многоцентровых плацебоконтролируемых исследованиях. В данных исследованиях фроватриптан в дозе 2,5 мг продемонстрировал устойчивое преимущество перед плацебо в отношении облегчения головной боли через 2 и 4 ч после приема препарата, а также в отношении времени наступления эффекта. Облегчение головной боли (снижение интенсивности от средней или тяжелой до легкой степени или отсутствия головной боли) через 2 ч после приема фроватриптана было отмечено в 37-46% случаев, а после приема плацебо – в 21-27% случаев.

Полное разрешение головной боли через 2 ч после приема фроватриптана наблюдалось у 9-14% пациентов, а после приема плацебо – у 2-3% пациентов. Максимальное терапевтическое действие фроватриптана отмечалось через 4 ч после приема.

При однократном приеме фроватриптана в дозе 2,5 мг у здоровых добровольцев пожилого возраста в отдельных случаях наблюдались преходящие изменения систолического артериального давления (в пределах нормальных значений).

Купирование приступов мигрени с аурой или без нее (в фазу головной боли).

-     Повышенная чувствительность к фроватриптану или другим компонентам препарата;

-     Гемиплегическая, базилярная или офтальмоплегическая формы мигрени;

-     Врожденные заболевания обмена веществ (галактоземия, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции);

-     Непереносимость лактозы;

-     Инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, вазоспастическая стенокардия (в т.ч. стенокардия Принцметала) в анамнезе; симптомы или признаки, позволяющие предполагать наличие ишемической болезни сердца; окклюзионные заболевания периферических артерий;

-     Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе;

-     Контролируемая артериальная гипертензия средней и тяжелой степени тяжести, неконтролируемая артериальная гипертензия легкой степени тяжести;

-     Тяжелая печеночная недостаточность (класс c по шкале Чайлд-пью (10-15 баллов));

-     Одновременное применение лекарственных препаратов, содержащих эрготамин или его производные (в т.ч. метизергид), или других препаратов для терапии мигрени из группы агонистов 5HT₁-рецепторов, а также в течение 24 часов после их применения;

-     Возраст пациентов младше 18 и старше 65 лет;

-     Беременность.

Исследования, проведенные на животных, выявили у фроватриптана наличие репродуктивной токсичности.

В связи с отсутствием клинических данных, подтверждающих безопасность применения препарата при беременности, применение препарата Фровамигран при беременности противопоказано.

Фроватриптан и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком у крыс, достигая максимальной концентрации фроватриптана в молоке, в четыре раза превышающей его максимальную концентрацию в плазме крови. Несмотря на то, что данных об экскреции фроватриптана или его метаболитов в грудное молоко человека не имеется, назначение фроватриптана кормящим матерям не рекомендовано, за исключением случаев крайней необходимости. В случае применения препарата Фровамигран в период лактации, грудное вскармливание не рекомендуется проводить в течение 24 ч после приема препарата.

Для приема внутрь. Таблетки принимают, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Препарат Фровамигран рекомендуется принимать как можно раньше от начала приступа мигрени (при появлении головной боли), однако он также эффективен и при приеме в более поздние сроки.

Препарат Фровамигран не следует принимать в профилактических целях.

Если симптомы мигрени не купируются после приема первой дозы, то повторный прием для купирования этого приступа не рекомендуется. При этом фроватриптан может применяться при последующих приступах мигрени.

Применение у взрослых (от 18 до 65 лет)

Рекомендуемая доза фроватриптана – 2,5 мг.

Если после первоначального уменьшения выраженности симптомов они усиливаются вновь, повторная доза может приниматься не ранее, чем через 2 ч после приема первой дозы. Максимальная суточная доза – 5 мг.

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность

При печеночной недостаточности легкой и умеренной степени тяжести (класс А-В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. При печеночной недостаточности тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью) применение препарата Фровамигран противопоказано.

В клинических исследованиях наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (<10%) являются: головокружение, утомляемость, парестезия, головная боль и «приливы» крови к лицу. Эти нежелательные реакции носят преходящий характер, легко переносятся и проходят самостоятельно. Некоторые из этих нежелательных реакций могут быть проявлениями клинической картины самой мигрени.

Возможные нежелательные реакции приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). Некоторые из них, по-видимому, являются симптомами, связанными с мигренью.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, парестезия, головная боль, сонливость, нарушение чувствительности, снижение чувствительности.

Нечасто: тремор, гиперестезия, непроизвольные мышечные сокращения (подергивания), извращение вкуса (дисгевзия), седативный эффект, заторможенность, вертиго.

Редко: повышение или снижение мышечного тонуса, гипорефлексия, двигательные расстройства.

Нарушения психики

Нечасто: тревога, бессонница, нервозность, нарушение внимания, эйфория, депрессия, нарушение мышления, деперсонализация, спутанность сознания, возбуждение.

Редко: амнезия, патологические сновидения, расстройство личности.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, сухость во рту, диспепсия, боль в животе.

Нечасто: диарея, дисфагия, метеоризм, дискомфорт в области желудка, вздутие живота.

Редко: везикулезная сыпь на губах, отрыжка, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, синдром раздраженного кишечника, икота, спазм пищевода, язва желудка, боль в области слюнных желез, стоматит, зубная боль, боль в области губ, образование пузырей на слизистой оболочке полости рта.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: чувство «сдавливания» в горле.

Нечасто: ринит, фаринголарингеальная боль, синусит.

Редко: носовые кровотечения, гипервентиляция, респираторные заболевания, першение в горле.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине, артралгия, скованность мышц, скелетно-мышечная боль, боль в конечностях.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрения.

Нечасто: боль в глазах, раздражение глаз, светобоязнь.

Редко: гемералопия («куриная» слепота).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: гипергидроз.

Нечасто: кожный зуд.

Редко: крапивница, эритема, пилоэрекция («гусиная» кожа), пурпура.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: «приливы» с ощущением жара.

Нечасто: тахикардия, повышение артериального давления, «ощущение» сердцебиения, «похолодание» конечностей.

Редко: брадикардия.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда, спазм коронарных артерий (наблюдались по данным пострегистрационных наблюдений).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: шум, боль в ушах.

Редко: гиперакузия (усиление восприятия звуков), расстройства слуха, дискомфорт и зуд в ушах.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: обезвоживание.

Редко: гипогликемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: учащенное мочеиспускание, полиурия.

Редко: никтурия, боль в области почек.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лимфаденопатия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Редко: нагрубание молочных желез.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость, дискомфорт в грудной клетке.

Нечасто: боль в грудной клетке, чувство жара, изменение чувствительности к температуре окружающей среды, боль, астения, вялость, жажда, повышенная возбудимость, недомогание.

Редко: лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко: повышение концентрации билирубина в плазме крови, снижение концентрации кальция в плазме крови, изменения в анализах мочи.

По данным пострегистрационных исследований при применении фроватриптана отмечались реакции гиперчувствительности, включая кожные проявления и анафилаксию, с неустановленной частотой.

Фроватриптан не относится к ингибиторам моноаминооксидазы человека (МАО) и к ингибиторам или индукторам изоферментов цитохрома Р450. Следовательно, фроватриптан не обладает значительным потенциалом к развитию лекарственных взаимодействий.

Одновременное применение противопоказано

При одновременном применении в течение одного и того же приступа мигрени фроватриптана с эрготамином, его производными или другими агонистами 5-HT₁ рецепторов возникает риск повышения артериального давления и спазма коронарных артерий вследствие дополнительного сосудосуживающего эффекта (интервал между приемами должен быть не менее 24 ч).

Одновременное применение не рекомендуется

Фроватриптан не является субстратом моноаминооксидазы-А (МАО-А), несмотря на это, одновременное применение с ингибиторами МАО не рекомендуется, так как нельзя полностью исключить риск возникновения серотонинового синдрома и повышения артериального давления.

Одновременное применение с осторожностью

При одновременном применении фроватриптана и пероральных препаратов Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) и/или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин) увеличивается риск повышения артериального давления, спазма коронарных сосудов и развития серотонинового синдрома. Для предотвращения развития указанных явлений необходимо строго придерживаться рекомендованных доз.

Одновременное применение с флувоксамином (ингибитор цитохрома CYP1A2) может привести к увеличению концентрации фроватриптана в плазме крови на 27-49%.

При одновременном применении с метилэргометрином существует риск повышения артериального давления, спазма коронарных сосудов, что требует осторожности при одновременном применении.

При приеме оральных контрацептивов концентрация фроватриптана в плазме крови увеличивается на 30%, при этом увеличения количества побочных эффектов не наблюдается.

Информация о случаях передозировки фроватриптаном ограничена. Максимальная однократная доза фроватриптана, назначавшаяся перорально пациентам мужского и женского пола, страдающим мигренью, составляла 40 мг (в 16 раз выше рекомендованной терапевтической дозы – 2,5 мг), а максимальная однократная доза, назначавшаяся здоровым добровольцам мужского пола, составляла 100 мг (в 40 раз выше рекомендованной терапевтической дозы). В обоих случаях передозировка не приводила к развитию нежелательных реакций, не указанных в разделе «Побочное действие». Несмотря на это, в рамках пострегистрационного наблюдения был зафиксирован один серьезный случай развития спазма коронарных артерий у пациента, одновременно принимавшего трициклические антидепрессанты с целью профилактики мигрени. Спазм коронарных артерий развился после приема в течение трех дней подряд дозы фроватриптана, в четыре раза превышавшей рекомендованную.

Случай разрешился без угрозы для жизни пациента.

Лечение: специфического антидота нет. Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля, симптоматическая терапия. В случаях передозировки фроватриптаном пациенты должны находиться под строгим медицинским наблюдением в течение как минимум 48 часов. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Влияние гемодиализа и перитонеального диализа на концентрацию фроватриптана в плазме крови не изучалось.

Препарат Фровамигран можно применять только в том случае, если диагноз мигрени не вызывает сомнений. Препарат Фровамигран должен применяться только при установленном диагнозе «классической мигрени» и не показан для лечения гемиплегической, офтальмоплегической, базилярной форм мигрени.

Как и при применении других средств, предназначенных для купирования приступов мигрени, у пациентов, которым диагноз мигрени поставлен впервые или у пациентов с мигренью, протекающей с атипичными симптомами, перед началом лечения головной боли необходимо исключить возможность наличия других неврологических заболеваний с потенциально тяжелыми последствиями. Необходимо помнить, что у пациентов с мигренью имеется повышенный риск развития определенных цереброваскулярных осложнений (например, инсульта или транзиторной ишемической атаки).

Эффективность действия препарата Фровамигран при его применении до развития головной боли (в фазу ауры) не подтверждена.

Подобно другим агонистам 5-HT₁ рецепторов, препарат Фровамигран нельзя применять у пациентов, которые находятся в группе риска развития кардиоваскулярной патологии (включая курильщиков или пациентов, находящихся на никотинзаместительной терапии), без предварительного исключения сердечно-сосудистых заболеваний. При этом особое внимание должно уделяться женщинам, находящимся в постклимактерическом периоде, и мужчинам старше 40 лет.

Отсутствие заболеваний сердечно-сосудистой системы не исключает возможности развития нежелательных реакций со стороны этой системы.

После приема препарата Фровамигран могут возникать такие преходящие нежелательные реакции, как боль и чувство стеснения в грудной клетке. Боль может быть интенсивной и иррадиировать в область шеи. Если имеются основания полагать что эти симптомы являются проявлением ишемической болезни сердца, дальнейший прием препарата Фровамигран необходимо немедленно прекратить; необходимо провести соответствующее диагностическое обследование.

Интервал между приемом препарата Фровамигран и какого-либо лекарственного средства, содержащего эрготамин, должен составлять минимум 24 часа.

При однократном приеме внутрь фроватриптана (2,5 мг) у здоровых добровольцев пожилого возраста в отдельных случаях отмечались преходящие изменения систолического артериального давления (в пределах нормальных значений).

Нельзя превышать рекомендованную дозу препарата Фровамигран. В случае слишком частого приема препарата (повторные приемы в течение нескольких дней подряд) фроватриптан может накапливаться в организме, что приводит к увеличению частоты возникновения нежелательных реакций.

Длительное применение любых обезболивающих средств для купирования головной боли может приводить к ее усугублению. При подозрении на развитие подобного состояния прием препарата необходимо прекратить и обратиться за консультацией к врачу.

У пациентов с частой или ежедневной головной болью, регулярно принимающих обезболивающие средства, необходимо учитывать возможность развития головной боли вследствие чрезмерного применения обезболивающих средств. Препарат содержит лактозу, поэтому его применение у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы противопоказано.

Нежелательные реакции могут развиваться чаще при одновременном применении с другими триптанами (агонистами 5НТ рецепторов) или растительными препаратами, содержащими Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Пациентов необходимо проинформировать о симптомах возможных реакций гиперчувствительности (кожные реакции, анафилаксия), а также о необходимости немедленного прекращения применения препарата в случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности и о запрете повторного применения препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами

Исследования по влиянию препарата Фровамигран на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Сонливость может быть, как симптомом мигрени, так и появиться в результате применения препарата Фровамигран. Поэтому в период применения препарата Фровамигран необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.

По 1, 2, 3, 4 или 6 таблеток в блистере (Аклар/ПВХ/ПЭ/фольга алюминиевая).

По 1 блистеру с инструкцией по применению в картонной пачке.

По рецепту.

А. Менарини Мэнюфекчеринг Лоджистикс энд Сервисиз С.р.л., Италия

Виа Кампо ди Пиле 67100 Л'Аквила Италия

Адрес для предъявления претензий:

123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б,

Тел: (495) 785-01-00,

Факс: (495) 785-01-01.

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 30 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.