Cilapenem

Действующие вещества:

Имипенема моногидрат (в пересчете на имипенем — 0,500 г) — 0,530 г, циластатин натрия (в пересчете на циластатин — 0,500 г) — 0,531 г;

Вспомогательное вещество:

Натрия гидрокарбонат — 0,023 г.

Фармацевтическая субстанция представляет собой смесь действующих веществ (имипенема моногидрата и циластатина натрия) и вспомогательного вещества (натрия гидрокарбоната).

Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

После внутривенного введения раствора Имипенема+[Циластатина] время достижения максимальной концентрации (TC_max) в плазме составляет 20 минут для обоих компонентов. При этом максимальная концентрация (C_max) достигает значений от 21 до 58 мкг/мл для имипенема и от 21 до 55 мкг/мл для циластатина. После введения Имипенема+[Циластатина] в течение 4–6 часов C_max имипенема снижается до значения 1 мкг/мл и ниже.

Период полувыведения для каждого из компонентов составляет 1 час. Связывание с белками плазмы составляет 20% для имипенема и 40% — для циластатина. Примерно 70% введенного внутривенно имипенема выводится почками в течение 10 часов. Концентрация имипенема в моче свыше 10 мкг/мл может сохраняться на протяжении 8 часов после внутривенного введения Имипенема+[Циластатина]. Около 70–80% циластатина выводится почками в течение 10 часов после внутривенного введения препарата.

При внутривенном введении Имипенема+[Циластатина] через каждые 6 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции имипенема/циластатина в плазме или моче не наблюдали.

После внутривенного введения Имипенема+[Циластатина] в дозе 1 г были определены следующие средние значения концентрации имипенема в тканях и средах организма человека:

Ткань или среда	Концентрация имипенема мкг/мл или мкг/г	Время измерения (ч)
Стекловидное тело глазного яблока	3,4	3,5
Внутриглазная жидкость	2,99	2,0
Ткань легкого	5,6	1,0
Мокрота	2,1	1,0
Плевральная жидкость	22,0	1,0
Перитонеальная жидкость	23,9	2,0
Желчь	5,3	2,25
Ликвор (без воспаления)	1,0	4,0
Ликвор (при воспалении)	2,6	2,0
Секрет предстательной железы	0,2	1,0–1,5
Ткань предстательной железы	5,3	1,0–2,75
Фаллопиевы трубы	13,6	1,0
Эндометрий	11,1	1,0
Миометрий	5,0	1,0
Костная ткань	2,6	1,0
Интерстициальная жидкость	16,4	1,0
Кожа	4,4	1,0
Соединительная ткань	4,4	1,0

 

Препарат Цилапенем состоит из двух компонентов: 1) имипенема, первого представителя нового класса бета-лактамных антибиотиков — тиенамицинов; и 2) циластатина натрия — специфического фермента-ингибитора, тормозящего метаболизм имипенема в почках и значительно увеличивающего концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях.

Имипенем является ингибитором синтеза клеточной стенки бактерий и обладает бактерицидным действием по отношению к широкому спектру патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, как аэробных, так и анаэробных.

Устойчивость препарата Цилапенем к расщеплению бактериальными бета-лактамазами обеспечивает его эффективность в отношении многих микроорганизмов, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., устойчивых к действию большинства бета-лактамных антибиотиков.

Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности и не угнетает бета-лактамазу бактерий.

Антибактериальный спектр препарата Цилапенем охватывает практически все клинически значимые патогенные микроорганизмы. Спектр противомикробной чувствительности имипенема in vivo и in vitro:

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Enterococcus faecalis (Enterococcus faecium не чувствителен in vitro), Staphylococcus aureus, включая пенициллиназообразующие штаммы, Staphylococcus epidermidis, включая пенициллиназообразующие штаммы (метициллин-резистентные стафилококки нечувствительны к имипенему), Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa (имипенем неактивен in vitro против Stenotrophomonas [ранее Xanthomonas, ранее Pseudomonas] maltophilia и некоторых штаммов Burkholderia cepacia), Serratia spp., включая S. marcescens.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы:

Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.

Чувствительные in vitro (клиническая эффективность не установлена):

Аэробные грамположительные микроорганизмы:

Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus spp. групп C, G и Viridans.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Capnocytophaga spp., Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, включая пенициллиназообразующие штаммы, Pasteurella spp., Providencia stuartii.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы:

Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp., in vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Препарат Цилапенем для внутривенного введения применяется при лечении тяжелых инфекций, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами. А также для эмпирической терапии инфекционного процесса еще до определения его бактериальных возбудителей.

–        Инфекции нижних дыхательных путей, вызванные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens;

–        Инфекции мочевыводящих путей (осложненные и неосложненные), вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa;

–        Интраабдоминальная инфекция, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;

–        Гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli; Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B), Enterobacter spp., Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis;

–        Бактериальная септицемия, вызванная Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Serratia spp., Bacteroides spp., Bacteroides fragilis, Pseudomonas aeruginosa;

–        Инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis; Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa;

–        Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая B. fragilis, Fusobacterium spp.;

–        Инфекционный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы);

–        Предупреждение послеоперационных инфекций у пациентов группы риска с высокой вероятностью развития послеоперационного инфекционного осложнения, а также у пациентов с высоким риском интраоперационного инфицирования в ходе хирургического вмешательства.

–        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, другим бета-лактамным антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам.

–        Дети до 3 месяцев.

–        Дети с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл).

–        Пациенты с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м².

С осторожностью

–        Псевдомембранозный колит.

–        Пациенты, имеющие в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта.

–        Пациенты с клиренсом креатинина ≤70 мл/мин/1,73 м².

–        Пациенты, находящиеся на гемодиализе.

–        Пациенты с заболеваниями ЦНС.

Исследований у беременных женщин не проводилось. Препарат Цилапенем следует использовать во время беременности только в том случае, если польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода.

Имипенем обнаруживается в грудном молоке человека. Если применение препарата Цилапенем признается необходимым, то кормление ребенка грудным молоком следует прекратить.

Препарат вводят внутривенно капельно. Лекарственная форма для внутримышечного введения не должна использоваться для внутривенных инфузий и наоборот. В рекомендациях по дозировке препарата Цилапенем указано количество имипенема, подлежащего введению. Расчет общей суточной дозы препарата должен основываться на степени тяжести инфекции и распределяться на несколько приемов в равных дозах с учетом степени чувствительности одного или нескольких патогенных микроорганизмов, функции почек и массы тела.

Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек

Дозировки препарата Цилапенем, приведенные в Таблице 1, рассчитаны для пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 70 мл/мин/1,73 м²) и массой тела ≥70 кг. У пациентов с клиренсом креатинина ≤70 мл/мин/1,73 м² (см. Таблицу 2) и/или массой тела менее 70 кг (см. Таблицу 3) необходимо снижение дозы препарата. Особенно важно снижение дозы в зависимости от массы тела у тех пациентов, у которых масса значительно ниже 70 кг, и/или имеется умеренно выраженная или тяжелая почечная недостаточность.

Средняя терапевтическая суточная доза составляет 1–2 г имипенема, разделенная на 3–4 введения (см. Таблицу 1). Для лечения инфекций средней тяжести препарат может также применяться в дозе 1 г дважды в день.

В случае инфекций, вызванных менее чувствительными микроорганизмами, суточная доза препарата для внутривенных инфузий может быть увеличена до максимальной — 4 г имипенема в сутки или 50 мг/кг в сутки в зависимости от того, какая доза будет меньше.

Каждая доза препарата Цилапенем для внутривенных инфузий, меньше или равная 0,5 г, должна вводиться внутривенно в течение 20–30 минут. Каждая доза свыше 0,5 г, должна вводиться внутривенно на протяжении 40–60 мин. Пациентам, у которых во время инфузий появляется тошнота, следует уменьшить скорость введения препарата.

Таблица 1. Режим дозирования препарата Цилапенем для внутривенных инфузий взрослым пациентам с нормальной функцией почек и массой тела ≥70 кг*

Степень тяжести инфекции	Доза имипенема	Перерыв между инфузиями	Общая суточная доза
Легкая	0,25 г	6 часов	1,0 г
Средняя	0,5 г 1,0 г	8 часов 12 часов	1,5 г 2,0 г
Тяжелая (чувствительные возбудители)	0,5 г	6 часов	2,0 г
Тяжелая и/или угрожающая жизни, вызванная менее чувствительными микроорганизмами (в первую очередь некоторыми штаммами P. aeruginosa)	1,0 г   1,0 г	8 часов   6 часов	3,0 г   4,0 г

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

В связи с высокой антимикробной активностью препарата Цилапенем рекомендуется, чтобы его общая суточная доза не превышала 50 мг/кг или 4 г (имипенема)/сутки в зависимости от того, какая доза будет меньше. Однако, больные муковисцидозом с нормальной почечной функцией получали лечение в дозе до 90 мг/кг в сутки, разделенной на несколько приемов, при этом общая доза не превышала 4 г (имипенема) в день. Препарат применяется в монотерапии у онкологических больных с ослабленным иммунитетом в случае подтвержденных или предполагаемых инфекций, например, сепсиса.

Режим дозирования у взрослых с нарушенной функцией почек

Для коррекции дозы препарата при лечении взрослых пациентов с нарушенной функцией почек необходимо, основываясь на характеристиках инфекции, выбрать из Таблицы 1 общую суточную дозу препарата. Из Таблицы 2 подобрать соответствующую уменьшенную дозу препарата, исходя из суточной дозы (Таблица 1) и клиренса креатинина данного пациента. (Для расчета времени инфузий см. раздел «Способ применения и дозы: Схема дозирования для взрослых пациентов с нормальной функцией почек»).

Таблица 2. Режим дозирования для внутривенных инфузий у взрослых с нарушенной функцией почек и массой тела ≥70 кг*

Общая суточная доза имипенема в г из Таблицы 1	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	41–70	21–40	6–20
1,0 г в день	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов	по 0,25 г через 12 часов
1,5 г в день	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов
2,0 г в день	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 12 часов
3,0 г в день	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,5 г через 12 часов
4,0 г в день	по 0,75 г через 8 часов	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 12 часов

* У пациентов с массой тела менее 70 кг необходимо дальнейшее пропорциональное снижение вводимых доз.

Таблица 3. Режим дозирования для внутривенных инфузий у взрослых с нарушенной функцией почек с массой тела менее 70 кг

Максимальная суточная доза 1,0 г

Масса тела, (кг)	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	≥71	41–70	21–40	6–20
≥70	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов	по 0,25 г через 12 часов
60–69	по 0,25 г через 8 часов	по 0,125 г через 6 часов	по 0,25 г через 12 часов	по 0,125 г через 12 часов
50–59	по 0,125 г через 6 часов	по 0,125 г через 6 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 12 часов
40–49	по 0,125 г через 6 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 12 часов	по 0,125 г через 12 часов
30–39	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 12 часов	по 0,125 г через 12 часов

Максимальная суточная доза 1,5 г

Масса тела, (кг)	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	≥71	41–70	21–40	6–20
≥70	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов
60–69	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов
50–59	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов	по 0,25 г через 12 часов
40–49	по 0,25 г через 8 часов	по 0,125 г через 6 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 12 часов
30–39	по 0,125 г через 6 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 12 часов

Максимальная суточная доза 2,0 г

Масса тела, (кг)	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	≥71	41–70	21–40	6–20
≥70	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 12 часов
60–69	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов
50–59	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов
40–49	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов	по 0,25 г через 12 часов
30–39	по 0,25 г через 8 часов	по 0,125 г через 6 часов	по 0,125 г через 8 часов	по 0,125 г через 12 часов

Максимальная суточная доза 3,0 г

Масса тела, (кг)	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	≥71	41–70	21–40	6–20
≥70	по 1,0 г через 8 часов	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,5 г через 12 часов
60–69	по 0,75 г через 8 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,5 г через 12 часов
50–59	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 12 часов
40–49	по 0,5 г рез 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов
30–39	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов

Максимальная суточная доза 4,0 г

Масса тела, (кг)	Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м2)
	≥71	41–70	21–40	6–20
≥70	по 1,0 г через 6 часов	по 0,75 г через 8 часов	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 12 часов
60–69	по 1,0 г через 8 часов	по 0,75 г через 8 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,5 г через 12 часов
50–59	по 0,75 г через 8 часов	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,5 г через 12 часов
40–49	по 0,5 г через 6 часов	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 12 часов
30–39	по 0,5 г через 8 часов	по 0,25 г через 6 часов	по 0,25 г через 8 часов	по 0,25 г через 12 часов

При ведении дозы препарата Цилапенем в 0,5 г пациентам с клиренсом креатинина 6–20 мл/мин/1,73 м² возможно увеличение риска развития судорог. Препарат Цилапенем не следует вводить внутривенно пациентам с клиренсом креатинина меньше 5 мл/мин/1,73 м² за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата Цилапенем будет проводиться гемодиализ.

Гемодиализ

При лечении пациентов с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м², находящихся на гемодиализе, следует руководствоваться рекомендациями по режиму дозирования препарата Цилапенем для пациентов с клиренсом креатинина 6–20 мл/мин/1,73 м² (см. раздел «Способ применения и дозы: Схема дозирования для взрослых пациентов с нарушенной функцией почек»).

Как имипенем, так и циластатин выводятся во время гемодиализа из системы кровообращения. В связи с этим препарат Цилапенем для внутривенных инфузий должен вводиться пациентам после гемодиализа и затем через 12‑ти часовые интервалы с момента завершения процедуры. За пациентами, находящимися на гемодиализе, особенно при наличии у них заболеваний центральной нервной системы, должно осуществляться тщательное наблюдение; назначение препарата Цилапенем пациентам, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог (см. раздел «Особые указания»).

В настоящее время нет достаточных данных для того, чтобы рекомендовать препарат для внутривенных введений пациентам, находящимся на перитонеальном диализе. Состояние почек у пациентов пожилого возраста не может быть в полной мере определено только на основании измерения уровня остаточного азота крови или креатинина. Для подбора дозировок таким пациентам рекомендуется определение клиренса креатинина.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Для пациентов с нарушенной функцией печени коррекции дозы не требуется.

Профилактика: режим дозирования для взрослых пациентов

Для профилактики послеоперационных инфекций у взрослых препарат Цилапенем для внутривенных инфузий следует вводить в дозе 1 г при вводной анестезии и затем 1 г через три часа. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска (например, при операциях на толстой и прямой кишке) следует вводить две дополнительные дозы по 0,5 г через 8 и 16 часов после вводного наркоза.

Режим дозирования для детей с 3‑х месячного возраста

–        дети старше 3 месяцев с массой тела менее 40 кг должны получать препарат в дозе 15 мг/кг каждые 6 часов;

–        дети с массой тела более 40 кг должны получать такие же дозы, как и взрослые пациенты.

Общая суточная доза не должна превышать 2 г.

Препарат Цилапенем не рекомендуется для лечения менингита. При подозрениях на менингит необходимо назначение соответствующих антибиотиков.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий

Препарат для внутривенных инфузий нельзя смешивать или добавлять к другим антибиотикам. Лекарственная форма препарата для внутривенных инфузий обладает химической несовместимостью с молочной кислотой (лактатом) и не должна готовиться на основе растворителей, содержащих лактат. Однако внутривенно препарат может вводиться через ту же инфузионную систему, что и раствор, содержащий лактат.

Во флакон с порошком следует добавить 100 мл растворителя. В качестве растворителя можно использовать: 0,9% раствор натрия хлорида; 5% водный раствор декстрозы; 10% водный раствор декстрозы; раствор 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида; раствор 5% декстрозы и 0,45% натрия хлорида; раствор 5% декстрозы и 0,225% натрия хлорида; раствор 5% декстрозы и 0,15% калия хлорида; маннитол 5% и 10%. Полученный раствор (концентрация имипенема 5 мг/мл) необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Допускаются различия окрашенности раствора от желтого до бесцветного.

В Таблице 4 представлены данные о сроках использования раствора Цилапенема для внутривенных инфузий, приготовленного на основе ряда инфузионных растворов и хранящегося при комнатной температуре или в холодильнике.

Таблица 4. Сроки хранения приготовленного раствора при комнатной температуре или холодильнике.

Растворитель	Срок стабильности
	Комнатная температур (25 °С)	Охлаждение (4 °С)
0,9% раствор натрия хлорида	4 часа	24 часа
5% водный раствор декстрозы	4 часа	24 часа
10% водный раствор декстрозы	4 часа	24 часа
5% декстроза и 0,9% натрия хлорид	4 часа	24 часа
5% декстроза и 0,45% натрия хлорид	4 часа	24 часа
5% декстроза и 0,225% натрия хлорид	4 часа	24 часа
5% декстроза и 0,15% калия хлорид	4 часа	24 часа
Маннитол 5% и 10%	4 часа	24 часа

 

В клинических исследованиях Имипенем+[Циластатин] внутривенно вводился 1723 пациентам. Наиболее частыми системными побочными эффектами, вероятно связанными с применением препарата, были тошнота (2,0%), диарея (1,8%), рвота (1,5%), сыпь (0,9%), лихорадка (0,5%), снижение артериального давления (0,4%), судороги (0,4%) (см. раздел «Особые указания»), головокружение (0,3%), зуд (0,3%), крапивница (0,2%), сонливость (0,2%). Наиболее частыми местными побочными эффектами были флебит/тромбофлебит (3,1%), боль в месте введения (0,7%), эритема в месте введения (0,4%) и рубцевание стенки вен (0,2%). Также часто сообщалось о повышении активности сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы.

Ниже перечислены побочные эффекты, зарегистрированные в ходе клинических исследований и в пострегистрационном опыте применения.

Зарегистрированные побочные эффекты классифицированы по частоте: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редкие: псевдомембранозный колит, кандидоз.

Очень редкие: гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Частые: эозинофилия.

Нечастые: панцитопения, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редкие: агранулоцитоз.

Очень редкие: гемолитическая анемия, угнетение функции красного ростка костного мозга.

Со стороны иммунной системы

Редкие: анафилактические реакции.

Со стороны психики

Нечастые: психические нарушения, включая галлюцинации и состояния спутанности сознания.

Со стороны нервной системы

Нечастые: судороги, миоклония, головокружение, сонливость.

Редкие: энцефалопатия, парестезия, тремор, извращение вкуса.

Очень редкие: обострение миастении, головная боль.

Частота неизвестна: ажитация, дискинезия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редкие: снижение слуха.

Очень редко: вертиго, звон в ушах.

Со стороны сердца

Очень редкие: цианоз, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов

Частые: тромбофлебит.

Нечастые: снижение артериального давления.

Очень редкие: «приливы».

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень редкие: одышка, гипервентиляция, боль в горле.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Частые: диарея, рвота, тошнота. Тошнота и/или рвота при применении Имипенема+[Циластатина] чаще наблюдались у пациентов с гранулоцитопенией.

Редкие: окрашивание зубов и/или языка.

Очень редкие: геморрагический колит, боль в животе, изжога, глоссит, гипертрофия сосочков языка, гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редкие: печеночная недостаточность, гепатит.

Очень редкие: фульминантный гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частые: сыпь (в том числе экзантематозная).

Нечастые: крапивница, зуд.

Редкие: токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит.

Очень редкие: гипергидроз, изменения структуры кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редкие: полиартралгия, боль в грудном отделе позвоночника.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редкие: острая почечная недостаточность, олигурия/анурия, полиурия, изменение цвета мочи (безопасно и не должно быть ошибочно принято за гематурию). Роль Имипенема+[Циластатина] в изменениях почечной функции трудно оценить, поскольку обычно присутствуют и другие факторы, предрасполагающие к преренальной азотемии или ухудшению функции почек.

Со стороны половых органов и молочной железы

Очень редкие: генитальный зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечастые: лихорадка, боль и уплотнение в месте введения препарата, эритема в месте введения препарата.

Очень редкие: чувство дискомфорта в груди, астения/слабость.

Лабораторные показатели

Частые: повышение активности сывороточных трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы.

Нечастые: положительный прямой тест Кумбса, увеличение протромбинового времени, снижение гемоглобина, повышение концентрации сывороточного билирубина, повышение концентрации сывороточного креатинина, повышение концентрации азота мочевины крови.

Дети (старше 3‑х месяцев)

В клиническом исследовании с участием 178 детей старше 3‑х месяцев наблюдавшиеся побочные эффекты были сопоставимы с побочными эффектами, зарегистрированными у взрослых пациентов.

У пациентов, принимавших одновременно ганцикловир и Имипенем+[Циластатин], наблюдались генерализованные судороги. Эти препараты нельзя назначать одновременно, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Одновременное применение с пробенецидом сопровождается минимальным увеличением плазменной концентрации и периода полувыведения имипенема, в связи с чем одновременное применение пробенецида и Имипенем+[Циластатин], не рекомендуется.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Хотя механизм взаимодействия неизвестен, данные in vitro и результаты исследований на животных позволяют предположить, что карбапенемы могут ингибировать гидролиз, в результате которого глюкуронидный метаболит вальпроевой кислоты (VPA‑g) превращается обратно в вальпроевую кислоту, что приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови (см. раздел «Особые указания»).

Пероральные антикоагулянты

Одновременное применение антибиотиков с варфарином может усиливать его антикоагулянтное действие. Имеются многочисленные сообщения об усилении антикоагулянтного эффекта принимаемых перорально антикоагулянтов, включая варфарин, у пациентов, одновременно принимающих антибактериальные препараты.

Риск может варьироваться в зависимости от инфекционного агента, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить влияние антибиотиков на увеличение МНО (международное нормализованное отношение). Рекомендуется периодически контролировать значение МНО в течение и непосредственно после одновременного применения антибиотиков с пероральными антикоагулянтами.

Имипенем+[Циластатин], не следует смешивать с другими антибиотиками, при этом разрешено одновременное — изолированное — введение с другими антибиотиками (например, аминогликозидами).

Симптомы передозировки соответствуют профилю побочных реакций и могут включать судороги, спутанность сознания, тремор, тошноту, рвоту, снижение артериального давления, брадикардию.

Специальной информации по лечению передозировки препарата Цилапенем нет. Имипенем и циластатин натрия выводится при проведении гемодиализа, однако эффективность данной процедуры при передозировке препарата неизвестна.

Внутривенный путь введения Имипенема+[Циластатин] предпочтительно использовать на начальных этапах лечения бактериального сепсиса, эндокардита и других тяжелых или угрожающих жизни инфекций, в том числе инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Pseudomonas aeruginosa, и в случае значительных физиологических нарушений, например, шока.

Каждый флакон препарата Цилапенем 0,5 г + 0,5 г содержит 37,5 мг (1,6 ммоль) натрия.

Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к Имипенему+[Циластатин] в процессе лечения. Вследствие этого в процессе лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой, рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности Имипенема+[Циластатин] в клинической практике препарат следует использовать только для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального препарата осуществляется на основании региональных эпидемиологических данных и данных о чувствительности.

Имеются данные о частичной перекрестной аллергии при применении Имипенема+[Циластатин] и других бета-лактамных антибиотиков — пенициллинов и цефалоспоринов. Для большинства антибиотиков группы бета-лактамов сообщалось о возможности развития тяжелых реакций (включая анафилаксию). Перед началом лечения Имипенемом+[Циластатин] следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на бета-лактамные антибиотики. При возникновении аллергической реакции на Имипенем+[Циластатин] его следует отменить и принять соответствующие меры.

Клинические случаи, описанные в литературе, показывают, что одновременное применение карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия приводит к снижению концентрации вальпроевой кислоты. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/дивальпроата натрия не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемов) у пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия. При необходимости применения Имипенема+[Циластатин] может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

При применении почти всех антибактериальных препаратов возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. В связи с этим пациентам, имеющим в анамнезе заболевания желудочно-кишечного тракта, в особенности колит, антибиотики следует назначать с осторожностью. Важно рассматривать возможность такого диагноза, как псевдомембранозный колит, у пациентов, поступающих с диареей после применения антибактериальных препаратов. Хотя исследования показывают, что главной причиной «колита, связанного с антибиотиками», является токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, следует принимать во внимание и другие возможные причины. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Нарушение функции печени

Вследствие риска развития печеночной токсичности (повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит) при применении препарата следует тщательно контролировать функцию печени. У пациентов с заболеваниями печени следует контролировать состояние функции печени в период применения препарата Цилапенем. Коррекция дозы не требуется.

Центральная нервная система

Как и в случае применения других бета-лактамных антибиотиков, имелись сообщения о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы (ЦНС): миоклония, состояния спутанности сознания и судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены дозы, рекомендованные с учетом функции почек и массы тела. Обычно подобные явления отмечались у пациентов с поражением ЦНС (травмами головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, у которых возможна кумуляция препарата. В связи с этим, в особенности у подобных пациентов, крайне необходимо строго придерживаться рекомендуемых доз (см. раздел «Способ применения и дозы») У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию.

При возникновении тремора, миоклонии или судорог, пациентов следует направить на неврологическое обследование и назначить противосудорожную терапию, если она еще не была начата. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, то следует уменьшить дозу препарата Цилапенем или отменить препарат.

Цилапенем не следует применять у пациентов с клиренсом креатинина <5 мл/мин/1,73 м² за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата будет проводиться гемодиализ. Применение препарата Цилапенем у пациентов, которым проводится гемодиализ, рекомендовано только в тех случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.

Применение у детей

У детей старше 3‑х месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и у взрослых пациентов.

Данных по эффективности и безопасности применения Имипенема+[Циластатин] дня в/в введения у детей до 3‑х месяцев и с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл) недостаточно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел «Побочное действие»).

Порошок для приготовления раствора для инфузий 0,5 г + 0,5 г.

По 0,5 г имипенема + 0,5 г циластатина порошка во флаконы стеклянные из нейтрального стекла или марки ХТ‑1 вместимостью 100 мл, укупоренные пробками резиновыми и обкатанные колпачками алюминиевыми или комбинированными, или алюмопластиковыми или алюминиевыми с пластиковой накладкой. Каждый флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Упаковка для стационаров: 12 флаконов с равным количеством инструкций по применению в групповые коробки.

Отпускается по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/ Организация, принимающая претензии потребителей

РУП «Белмедпрепараты», Республика Беларусь

220007, г. Минск, ул. Фабрициуса, 30.

Тел./факс: (+37517) 220-37-16.

E-mail: medic@belmedpreparaty.com

Производитель

РУП «Белмедпрепараты»

Адрес места производства:

Республика Беларусь, 231286, Гродненская область, г. Лида, ул. Качана, 19/8.

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.