Xgeva®

Каждый флакон содержит

Активное вещество:

120 мг деносумаба в 1,7 мл раствора (70 мг/мл).

Вспомогательные вещества:

Сорбитол (Е420) — 78,2 мг, уксусная кислота ледяная — 1,8 мг, полисорбат 20 — 0,17 мг, натрия гидроксид — до pH 5,2, вода для инъекций — до 1,7 мл.

Прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

После подкожного введения биодоступность составляет 62%. При подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой, дозозависимой в широком диапазоне доз, и дозозависимым увеличением экспозиции для дозы в 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата. У пациентов с распространенным злокачественным новообразованием повторное введение 120 мг каждые 4 недели приводит к двукратному увеличению сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с дозозависимой фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточной концентрации варьировалась менее чем на 8% между 6-м и 12-м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. В промежутке между 9 и 49 неделями, медиана минимальных концентраций изменялась не более чем на 9%. У пациентов, прекративших лечение (120 мг каждые 4 недели), среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон 14–55 дней).

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых различий в фармакокинетике, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследовались представители негроидной расы, латиноамериканцы, азиаты и европеоиды), полом или типами солидных опухолей. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов совершенно разного веса.

Деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому, не метаболизируется через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и аминокислот.

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше)

Никаких общих различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пожилыми пациентами и пациентами более молодого возраста выявлено не было. В контролируемых клинических исследованиях препарата Эксджива^® с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости было показано, что терапия одинаково эффективна и безопасна для пожилых и молодых пациентов. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Дети и подростки (до 18 лет)

Фармакокинетика у детей не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях деносумаба (60 мг, N=55 и 120 мг, N=32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба. Таким образом, коррекции режима дозирования деносумаба при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива^®.

Хроническая печеночная недостаточность

Исследований влияния недостаточности функции печени на фармакокинетику деносумаба не проводилось. В целом, моноклональные антитела не подвергаются метаболизму в печени. Таким образом, не ожидается, что печеночная недостаточность будет влиять на фармакокинетику деносумаба.

Механизм действия

Деносумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело (IgG2), обладающее высокой аффинностью и специфичностью к лиганду рецептора активатора ядерного фактора каппа В (RANKL). Лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в организме в виде мембранно-связанной и растворимой формы. RANKL является основным медиатором метаболического пути, необходимого для формирования, функционирования и выживания остеокластов — единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастазах солидных опухолей в костную ткань и при множественной миеломе. Деносумаб предотвращает взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции. В результате деносумаб уменьшает костную резорбцию, потерю кальция костной тканью и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями.

Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает их. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью.

Фармакодинамические эффекты

В клинических исследованиях II фазы у пациентов распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости подкожное введение препарата Эксджива^® каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению концентраций маркеров костной резорбции (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr) и сывороточного 1С-телопептида (СТх)), при этом среднее снижение концентраций uNTx/Cr, составляющее примерно 80%, достигалось в течение 1 недели, вне зависимости от предшествующей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, медианное снижение показателя uNTx/Cr составило примерно 80% и сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом Эксджива^® (120 мг каждые 4 недели).

Иммуногенность

В клинических исследованиях не было показано образования нейтрализующих антител к препарату Эксджива^®. Менее чем у 1% пациентов, получавших деносумаб в течение срока до 3 лет, чувствительным иммунологическим методом исследования определялись связывающие, но не нейтрализующие антитела. Не было выявлено изменений профиля фармакокинетики и фармакодинамики, токсического профиля или клинического ответа, обусловленных образованием антител.

Клиническая эффективность

Препарат Эксджива^® уменьшает или предотвращает риск развития осложнений со стороны костной ткани (КО) и множественных КО (первого и последующих) у пациентов с метастазами в кости при солидных опухолях и у пациентов с множественной миеломой. Препарат Эксджива^® увеличивает частоту объективного ответа опухоли, снижает риск прогрессирования и отдаляет потребность в оперативном вмешательстве у взрослых пациентов и подростков со сформировавшимся скелетом, страдающих гигантоклеточной опухолью кости.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам разрешило не предоставлять заключительные результаты исследования препарата Эксджива^® во всех подгруппах педиатрической популяции, где препарат применялся с целью предотвращения осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами в кости, и подгруппах детей в возрасте 12 лет и младше, получавших терапию по поводу гигантоклеточной опухоли кости.

В исследовании 6 препарат Эксджива^® изучался в подгруппе из 18 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей и со сформировавшимся скелетом, что определялось на основании выявления хотя бы одной полностью сформировавшейся длинной трубчатой кости (например, закрытые эпифизарные зоны роста плечевой кости) и массы тела ≤ 45 кг. По данным промежуточного анализа исследования 6 объективный ответ был достигнут у четырех из шести подростков, подлежащих оценке. Согласно оценке исследователя, у всех 18 подростков был достигнут наилучший ответ или стабилизация заболевания (полный ответ у 2-х пациентов, частичный ответ у 8 пациентов, стабилизация заболевания у 8 пациентов).

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях

Безопасность и эффективность препарата Эксджива^® изучалась в открытом несравнительном исследовании 2 фазы с участием 33 взрослых пациентов с гиперкальциемией при злокачественных опухолях (с метастазами в кость или без), резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами. Пациентам вводили 120 мг препарата Эксджива^® подкожно каждые 4 недели с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 день первого месяца лечения.

Рефрактерная гиперкальциемия при злокачественных опухолях определялась как концентрация кальция с поправкой на альбумин > 12,5 мг/дл (3,1 ммоль/л), несмотря на лечение внутривенными бисфосфонатами в последние 7–30 дней. Первичной конечной точкой было количество пациентов, достигших ответа, определяемого, как концентрация кальция в сыворотке крови с поправкой на альбумин (CSC) ≤ 11,5 мг/дл (2,9 ммоль/л), в течение 10 дней после введения Эксджива^®. Препарат Эксджива^® вызывал быстрое и продолжительное снижение сывороточной концентрации кальция с поправкой на альбумин у большинства пациентов, включая пациентов с метастазами в кость или без.

Множественная миелома и злокачественные опухоли с метастазами в кости

Препарат Эксджива^® показан для профилактики костных осложнений у пациентов с множественной миеломой и у пациентов с солидными опухолями с метастазами в кости.

Гигантоклеточная опухоль кости

Лечение нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях

Лечение гиперкальциемии при злокачественных опухолях у взрослых пациентов, резистентных к лечению внутривенными бисфосфонатами.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

Тяжелая нелеченая гипокальциемия.

Недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства (см. раздел «Особые указания»).

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости.

Беременность

Данные по применению препарата во время беременности отсутствуют или ограничены. Препарат не рекомендуется для применения у беременных женщин.

Во время применения препарата Эксджива^®, а также в течении 5-ти месяцев после прекращения лечения, женщинам рекомендуется использовать методы контрацепции для предупреждения беременности. Любые эффекты препарата Эксджива^®, вероятно, будут более выраженными во втором и третьем триместре беременности, поскольку моноклональные антитела проникают через плацентарный барьер линейно, по мере развития беременности, при этом наибольшее количество препарата проникает через плацентарный барьер в третьем триместре.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко. Риск для новорожденных/детей раннего возраста нельзя исключить. Исследования на нокаутных мышах указывают на то, что отсутствие RANKL во время беременности может влиять на развитие молочных желез, что приводит к нарушению послеродовой лактации. Необходимо либо отказаться от кормления, либо прекратить/приостановить терапию препаратом Эксджива^® с учетом преимуществ грудного вскармливания для новорожденного и преимуществ терапии для матери.

Фертильность

Данные о влиянии деносумаба на фертильность у человека отсутствуют. В исследованиях на животных не было продемонстрировано прямого или косвенного негативного влияния на фертильность.

Введение

Подкожная инъекция.

Введение препарата Эксджива^® должно осуществляться под контролем медицинского работника. Всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, необходимо дополнительно принимать препараты кальция в дозе минимум 500 мг/сутки и витамина D в дозе 400 МЕ/сутки (см. раздел «Особые указания»).

Перед введением препарата Эксджива^® необходимо оценить внешний вид раствора. Раствор может содержать следовые количества полупрозрачных или белых белковых частиц. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета. Не встряхивать. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует дать раствору достичь комнатной температуры перед инъекцией (до 25 °С).

Препарат следует вводить медленно. Необходимо ввести все содержимое флакона. Препарат рекомендуется вводить иглой для однократного применения 27-ого калибра. Пробку флакона не следует прокалывать повторно.

Доза

Осложнения со стороны костной ткани

Профилактика костных осложнений у пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями и метастазами в кости.

Рекомендуемая доза лекарственного препарата — одна инъекция 120 мг раз в 4 недели в бедро, живот или плечо.

Гигантоклеточная опухоль кости

Рекомендуемая доза препарата Эксджива^® — 120 мг подкожно 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо, с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни первого месяца лечения. Пациенты в исследовании II фазы, у которых была проведена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования. Пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, у которых течение заболевания контролируется препаратом Эксджива^®, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали.

Гиперкальциемия при злокачественных опухолях

120 мг каждые 4 недели с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни первого месяца лечения.

Применение у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет). Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Отдельные группы пациентов»).

Дети и подростки (в возрасте до 18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Эксджива^® у детей (младше 18 лет) установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом и минимальной массой тела не менее 45 кг с гигантоклеточной опухолью кости (см. раздел «Особые указания»). Критерием определения зрелости скелета является как минимум одна зрелая длинная трубчатая кость (закрытие эпифизарной пластинки роста). Препарат Эксджива^® не рекомендован для применения у детей (младше 18 лет), за исключением подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости (см. раздел «Особые указания»). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной или условно-резектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей с заведомо неудовлетворительными результатами применяется та же дозировка, что и у взрослых. В исследованиях на животных ингибирование взаимодействия RANK/RANK лиганда (RANKL) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов. Эти изменения были частично обратимыми, после прекращения введения ингибитора RANKL.

Почечная недостаточность

Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (рекомендации по контролю уровня кальция находятся в разделах «Особые указания», «Побочное действие»).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучали (см. раздел «Фармакокинетика» подраздел «Отдельные группы пациентов»).

Обзор профиля безопасности

Профиль безопасности препарата Эксджива^® одинаков для всех показаний к применению.

Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата Эксджива^®, преимущественно — в течение первых 2 недель. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической (см. подраздел «Гипокальциемия»). Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно поддается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частой нежелательной реакцией препарата Эксджива^® является скелетно-мышечная боль. Кроме того, у пациентов, получавших препарат Эксджива^®, часто регистрировались случаи остеонекроза челюсти (см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» и раздел «Особые указания»).

Табличный перечень нежелательных реакций

Для классификации нежелательных реакций по частоте встречаемости по данным четырех клинических исследованиях III фазы, двух клинических исследованиях II фазы и постмаркетингового наблюдения использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), частота не установлена (нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой группе систем органов и частоты сообщений нежелательные реакции приводятся по убыванию степени серьезности (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости или у пациентов с гигантоклеточными опухолями костей

Системно-органный класс (версия MedDRA)	Категория частоты встречаемости	Нежелательный реакция
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)	Часто	Вновь возникшие злокачественные опухоли1
Нарушения со стороны иммунной системы	Редко	Реакция гиперчувствительности на введение препарата1
	Редко	Анафилактическая реакция1
Нарушения со стороны обмена	Часто	Гипофосфатемия
веществ и питания	Очень часто	Гипокальциемия1,2
	Нечасто	Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости3
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Гипергидроз
Нарушения со стороны	Очень часто	Диарея
желудочно-кишечного тракта	Часто	Удаление зуба
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Очень часто	Одышка
Нарушения со стороны	Часто	Остеонекроз челюсти1
скелетно-мышечной и	Очень часто	Скелетно-мышечная боль1
соединительной ткани	Редко	Множественные переломы позвонков, наблюдавшиеся после окончания лечения деносумабом
	Редко	Атипичный перелом бедра1
	Не известно	Остеонекроз наружного слухового прохода3

¹       См. раздел «Особые указания».

²       После прекращения лечения у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета.

³       Класс-эффект.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипокальциемия

Более высокая частота развития гипокальциемии среди пациентов, получавших препарат Эксджива^® по сравнению с золендроновой кислотой, была отмечена в клинических исследованиях, посвященных профилактике КО. Наивысшая частота гипокальциемии наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Гипокальциемия наблюдалась у 16,9% пациентов, получавших препарат Эксджива^®, и 12,4% пациентов, получавших препарат сравнения. Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 1,4% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 0,6% пациентов в группе препарата сравнения. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,4% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 0,1% пациентов в группе золедроновой кислоты.

В 3-х исследованиях III фазы у пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости гипокальциемия отмечалась у 9,6% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 5,0% в группе золедроновой кислоты.

Снижение сывороточной концентрации кальция 3-й степени наблюдалось у 2,5% пациентов в группе препарата Эксджива^® и у 1,2% пациентов в группе препарата сравнения. Снижение сывороточной концентрации кальция 4-й степени отмечалось у 0,6% пациентов и у 0,2% пациентов в группе золедроновой кислоты (см. раздел «Особые указания»).

В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости гипокальциемия отмечалась у 5,7% пациентов. Ни одно из нежелательных явлений не было расценено как серьезное.

В рамках постмаркетингового наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи со смертельным исходом), причем большинство случаев имело место в первые недели терапии. Примеры клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включают удлинение интервала QT, тетанию, судороги и изменение психического состояния (включая кому) (см. раздел «Особые указания»). Симптомы гипокальциемии в клинических исследованиях включали парестезию или мышечную ригидность, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

В клинических исследованиях частота ОНЧ была выше при большей продолжительности воздействия. Кроме того, ОНЧ диагностировался после прекращения лечения препаратом Эксджива^®, при этом в большинстве случаев с момента введения последней дозы прошло не более 5 месяцев. Пациенты с остеонекрозом челюсти или остеомиелитом челюсти в анамнезе, состоянием зубов или челюстей, требующими активного хирургического вмешательства, пациенты после стоматологических/челюстно-лицевых хирургических операций или пациенты, для которых запланированы любые инвазивные стоматологические процедуры, не были допущены к участию в этих исследованиях.

Более высокая частота развития ОНЧ среди пациентов, получавших деносумаб по сравнению с золедроновой кислотой, была отмечена в клинических исследованиях профилактики КО. Наивысшая частота ОНЧ наблюдалась в исследовании III фазы у пациентов с множественной миеломой. Во время двойной слепой фазы данного исследования диагноз ОНЧ подтвердился у 5,9% пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции 19,4 месяца; диапазон 1–52), и у 3,2% пациентов, получавших золендроновую кислоту. После завершения двойной слепой фазы скорректированная на пациенто-год частота случаев (количество случаев на 100 пациенто-лет) подтвержденного ОНЧ в группе препарата Эксджива^® (медиана экспозиции 19,4 месяца; диапазон 1–52) составила 2,0% в течение первого года лечения, 5,0% в течение второго года лечения и 4,5% в каждый последующий год лечения. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 18,7 месяца (диапазон: 1–44).

В трех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости диагноз ОНЧ был подтвержден у 1,8% пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции — 12,0 месяцев; диапазон: 0,1–40,5), и у 1,3% пациентов, получавших золедроновую кислоту. Клинические характеристики этих случаев были сходными в обеих группах лечения. Среди пациентов с подтвержденным диагнозом ОНЧ у большинства (81% в обеих группах лечения) в анамнезе было удаление зубов, плохая гигиена полости рта и/или использование зубных протезов. Большинство пациентов на тот момент или ранее получали химиотерапию.

Исследования с участием пациентов с раком молочной железы или раком предстательной железы включали продленную фазу лечения препаратом Эксджива^® (медиана экспозиции — 14,9 месяцев; диапазон: 0,1–67,2). Диагноз ОНЧ был подтвержден у 6,9% пациентов с раком молочной железы и раком предстательной железы во время продленной фазы лечения.

Скорректированная на пациенто-год частота случаев (количество случаев на 100 пациенто-лет) подтвержденного ОНЧ составила 1,1% в первый год лечения, 3,7% во второй год и 4,6% в каждый последующий год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 20,6 месяца (диапазон: 4–53).

В двух несравнительных клинических исследованиях II фазы у пациентов с   гигантоклеточной опухолью кости ОНЧ наблюдался у 2,3% (12 из 523) пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции составила 20,3 месяца;  диапазон: 0–83,4). Скорректированная на пациенто-год частота ОНЧ составила 0,2% в течение первого года лечения и 1,7% во второй год. Медиана времени до развития ОНЧ составляла 19,4 месяца (диапазон: 11–40). Учитывая длительность экспозиции, недостаточно данных для оценки риска развития ОНЧ через 2 года и далее у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости.

В исследовании III фазы у пациентов с неметастатическим раком простаты (препарат Эксджива^® не одобрен для применения в этой популяции пациентов) с экспозицией терапии до 7 лет частота возникновения ОНЧ, скорректированная на показатель пациенто-год, составила 1,1% в течение первого года лечения, 3,0% в течение второго года и 7,1% в год в последующие годы.

Вновь возникшие злокачественные опухоли

В четырех клинических исследованиях III фазы с активным контролем на этапе первичного двойного слепого лечения пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости вновь возникшие злокачественные опухоли были отмечены у 54/3691 (1,5%) пациентов, получавших препарат Эксджива^® (медиана экспозиции — 13,8 месяцев; диапазон: 1,0–51,7) и у 33/3688 (0,9%) пациентов, получавших золедроновую кислоту (медиана экспозиции — 12,9 месяца; диапазон: 1,0–50,8). Кумулятивная частота случаев в течение года составляла 1,1% для деносумаба и 0,6% для золедроновой кислоты, соответственно. Связь отдельных случаев рака или случаев множественного рака с лечением не была очевидной.

Реакции гиперчувствительности

Гиперчувствительность, включая анафилактические реакции.

Атипичные переломы бедренной кости

При применении Эксджива^® сообщалось о возникновении атипичных переломов бедренной кости.

Скелетно-мышечная боль

В рамках постмаркетингового наблюдения у пациентов, получавших препарат Эксджива^®, отмечались эпизоды развития скелетно-мышечной боли, в том числе тяжелые. В клинических исследованиях скелетно-мышечная боль встречалась очень часто, как в группе деносумаба, так и в группе золедроновой кислоты. Скелетно-мышечная боль, которая требовала прекращения исследуемой терапии, отмечалась нечасто.

Дети

Препарат Эксджива^® был изучен в открытом исследовании с участием 18 подростков со сформировавшимся скелетом с гигантоклеточной опухолью кости. Основываясь на этих ограниченных данных, можно отметить, что профиль нежелательных реакций был схож с таковым у взрослых. В рамках постмаркетингового наблюдения у детей после прекращения лечения была зарегистрирована клинически значимая гиперкальциемия (см. раздел «Особые указания»).

Другие особые группы пациентов

Нарушение функции почек

В клиническом исследовании у пациентов, не имеющих прогрессирующих злокачественных опухолей, но с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящихся на диализе, риск развития гипокальциемии был выше в отсутствие применения препаратов кальция. Риск развития гипокальциемии на фоне терапии препаратом Эксджива^® тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. В клиническом исследовании с участием пациентов без прогрессирующих злокачественных опухолей, у 19% пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и у 63% пациентов, находящихся на диализе, было отмечено развитие гипокальциемии, несмотря на прием препаратов кальция. Общая частота клинически значимой гипокальциемии составила 9%.

Сопутствующее увеличение концентрации паратиреоидного гормона также наблюдалось у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или находящихся на диализе, и получавших препарат Эксджива^®. Контроль уровня кальция и адекватное потребление кальция и витамина D особенно важно для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).

Исследований лекарственных взаимодействий не проводилось.

В клинических исследованиях препарат вводили одновременно со стандартной антинеопластической терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызывало изменений фармакокинетики/фармакодинамики деносумаба, равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфонатов.

В клинических исследованиях не отмечено случаев передозировки препарата. В клинических исследованиях препарат Эксджива^® применяли в дозах до 180 мг каждые 4 недели и 120 мг в неделю в течение 3 недель.

Прием препаратов кальция и витамина D

Дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда имеется гиперкальциемия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Гипокальциемия

Существующая гипокальциемия должна быть скорректирована приемом препаратов кальция и витамина D в адекватных дозах перед началом терапии деносумабом.

Контроль уровня необходимо проводить (i) до введения начальной дозы препарата Эксджива^®, (ii) в течение двух недель после введения начальной дозы, (iii) при наличии симптомов, подозрительных в отношении гипокальциемии. У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция.

Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии препаратом Эксджива^® развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль.

В рамках постмаркетингового наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи со смертельным исходом) (см. раздел «Побочное действие»), причем большинство случаев имело место в первые недели терапии. Гипокальциемия может случиться в любое время в период терапии препаратом Эксджива^®.

Нарушение функции почек

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или находящиеся на диализе подвержены большему риску развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения концентрации паратиреоидного гормона тем выше, чем тяжелее степень почечной недостаточности. Регулярный контроль уровня кальция особенно важен для этих пациентов.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ)

У пациентов, получавших препарат Эксджива^®, ОНЧ наблюдался достаточно часто.

Начало лечения/нового курса лечения должно быть отложено у пациентов с открытыми повреждениями мягких тканей полости рта. Перед началом терапии деносумабом рекомендуется профилактический осмотр у стоматолога, а также индивидуальная оценка пользы и риска лечения.

При оценке риска развития ОНЧ следует учитывать следующие факторы риска:

-     Эффективность ингибитора костной резорбции (более высокий риск для сильнодействующих соединений), способ введения (более высокий риск для парентерального введения) и кумулятивная доза антирезорбтивной терапии;

-     Диабет, рак, коморбидные состояния (например, анемия, коагулопатия, инфекция), курение;

-     Сопутствующая терапия: глюкокортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;

-     Плохая гигиена полости рта, заболевания пародонта, плохо подходящие протезы, ранее существовавшие стоматологические заболевания, инвазивные стоматологические процедуры (например, удаление зубов).

Всем пациентам необходимо рекомендовать поддержание хорошей гигиены полости рта, проведение регулярных стоматологических осмотров. Также, пациенты должны быть информированы о необходимости немедленно сообщать о любых симптомах со стороны полости рта, таких как подвижность зубов, боль или припухлость, длительно незаживающие язвы или выделения во время лечения деносумабом. Во время проведения терапии инвазивные стоматологические процедуры следует проводить только после тщательной оценки риска. Необходимо избегать проведения подобных процедур в непосредственной близости к дате введения препарата Эксджива^®. План ведения пациентов с ОНЧ должен быть согласован со стоматологом или челюстно-лицевым хирургом с опытом лечения ОНЧ. Следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии препаратом Эксджива^® до тех пор, пока данное состояние не будет купировано, а факторы риска не будут сведены к минимуму.

Остеонекроз наружного слухового канала

На фоне терапии деносумабом сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового канала включают применение глюкокортикостероидов и химиотерапию, и/или местные факторы риска, такие как инфекция или травма. У пациентов, получающих деносумаб и имеющих симптомы заболевания уха, в том числе хронические инфекции уха, следует помнить о вероятности развития остеонекроза наружного слухового канала.

Атипичные переломы бедренной кости

На фоне применения препарата Эксджива^® сообщалось об атипичных переломах бедра. Атипичные переломы бедра — подвертельные или диафизарные переломы проксимальной части бедренной кости — могут возникать при минимальной травме или без травмы, и могут быть билатеральными. На снимках эти переломы обычно имеют характерный внешний вид. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с сопутствующими заболеваниями и состояниями (например, дефицит витамина D, ревматоидный артрит, гипофосфатазия), и у пациентов, получающих некоторые виды терапии (например, бисфосфонаты, глюкокортикостероиды, ингибиторы протонного насоса). Эти случаи также наблюдались и в отсутствии антирезорбтивной терапии. На фоне терапии бисфосфонатами такие переломы часто являются двусторонними; поэтому у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости, получающих деносумаб, необходимо обследовать контралатеральное бедро. Вопрос о прекращении терапии препаратом Эксджива^® у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра, следует рассматривать с учетом индивидуальной оценки риска. Следует проинструктировать пациентов, получающих препарат Эксджива^®, о необходимости сообщать о возникновении новой или необычной боли в бедре, тазобедренном суставе или паховой области. Пациенты, у которых возникают такие симптомы, должны быть обследованы на предмет неполного перелома бедренной кости. Кроме того, необходимо обследовать контралатеральное бедро.

Гиперкальциемия после прекращения лечения у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости и у пациентов с продолжающимся ростом костей скелета

Клинически значимая гиперкальциемия, требующая госпитализации и осложненная острой почечной недостаточностью, была отмечена у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших препарат Эксджива^®, в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения. После прекращения лечения необходимо наблюдать пациентов на предмет развития гиперкальциемии, периодически оценивать содержание кальция в сыворотке крови и потребность в приеме препаратов кальция и витамина D.

Препарат Эксджива^® не рекомендован пациентам с продолжающимся ростом костей скелета. В этой группе пациентов также были отмечены случаи клинически значимой гиперкальциемии в срок от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения лечения.

Предупреждение в отношении вспомогательных веществ

Препарат содержит сорбитол. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует применять препарат Эксджива^®. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 120 мг, то есть фактически не содержит натрия.

Прочие предупреждения

Пациенты, получающие препарат Эксджива^®, не должны одновременно получать другие препараты, содержащие деносумаб (используемые по поводу остеопороза).

Пациенты, получающие препарат Эксджива^®, не должны одновременно получать бисфосфонаты.

Злокачественная трансформация гигантоклеточной опухоли кости или ее прогрессирование в метастатическую фазу встречаются нередко и являются известным риском у пациентов с гигантоклеточной опухолью кости. Пациенты должны наблюдаться на предмет рентгенологических проявлений злокачественного процесса (появления новых рентгенопрозрачных очагов или очагов остеолиза). Имеющиеся клинические данные не свидетельствуют о повышении риска злокачественной трансформации гигантоклеточной опухоли кости у пациентов, получавших препарат Эксджива^®.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований влияния на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не проводилось.

По 1,7 мл препарата во флакон объемом 3 мл из стекла гидролитического класса I с 13 мм эластомерной пробкой, алюминиевым колпачком и отламывающимся полипропиленовым колпачком. По 1 или 4 флакона помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором, вместе с инструкцией по применению.

Или по 1 флакону помещают в контурную ячейковую упаковку и затем в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

На каждую пачку наклеивают прозрачные защитные этикетки — контроль первого вскрытия, имеющие продольную цветную полосу.

Отпускают по рецепту.

Амджен Мэньюфэкчуринг Лимитед, Пуэрто-Рико

Роуд 31, Км 24,6, Джанкос, Пуэрто-Рико, 00777

Производитель (Упаковщик (Вторичная (потребительская) упаковка) / Выпускающий контроль качества)

Амджен Европа Б.В., Нидерланды

Минервум 7061, 4817 ZK Бреда, Нидерланды

или

Амджен Технолоджи (Айрлэнд) Анлимитед Компани

Поттери Роуд, Дан Лэйри, Графство Дублин, Ирландия

или

ООО «Добролек», 115446, Москва, Коломенский проезд, 13А.

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Амджен»

123112, Москва, Пресненская наб., д. 8, стр. 1, 7 этаж

Тел.: +7 495 745 04 78

Факс: +7 499 995 19 65

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре 2–8 °C (не замораживать). В оригинальной упаковке для защиты от света. После изъятия из холодильника препарат может хранить при комнатной температуре не выше 25 °C не более 30 дней.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.