Levitra® ODT

Каждая таблетка содержит:

Действующее вещество:

Варденафила гидрохлорида тригидрат микронизированный 11,85 мг, что эквивалентно 10,0 мг варденафила.

Вспомогательные вещества:

Аспартам 1,80 мг, ароматизатор мяты перечной (акации камедь, мальтодекстрин, ментол, мяты перечной листьев масло, мяты полевой листьев масло) 2,70 мг, магния стеарат 4,50 мг, Фармабурст («Pharmaburst™ B2») (кросповидон, маннитол, кремния диоксид коллоидный (водный), сорбитол) 159,15 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета

Всасывание

Среднее время достижения C_max после приема препарата натощак варьирует от 45 до 90 мин. При сравнении препарата Левитра^® ОДТ в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) с таблетками покрытыми пленочной оболочкой (10 мг), отмечалось увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») варденафила с 21 до 29% и снижение C_max на 8–19%. Прием пищи, содержащей большое количество жира, не оказывал никакого влияния на AUC и время достижения C_max варденафила, однако при этом отмечалось снижение среднего значения C_max варденафила на 35%. С учетом этих результатов препарат Левитра^® ОДТ в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) можно принимать независимо от приема пищи. Если таблетки диспергируемые в полости рта запивать водой, то AUC варденафила снижается на 29%, а медианное T_max уменьшается на 60 мин, в то время как C_max не изменяется. Поэтому препарат Левитра^® ОДТ в форме таблеток диспергируемых в полости рта следует принимать, не запивая водой.

Изучение биоэквивалентности показало, что препарат Левитра^® ОДТ в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не биоэквивалентен препарату Левитра^® в форме таблеток покрытых пленочной оболочкой (10 мг). Поэтому таблетки диспергируемые в полости рта не должны использоваться в качестве эквивалента таблеткам покрытым пленочной оболочкой.

Распределение

Средний объем распределения варденафила в устойчивом состоянии фармакокинетических параметров составляет в среднем 208 л, что демонстрирует его хорошее распределение в тканях. Варденафил и его основной метаболит (M1) хорошо связываются с белками плазмы крови (до 95%), причем это свойство является обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.

Спустя 90 мин после приема варденафила не более 0,00012% полученной дозы может определяться в сперме здоровых пациентов.

Метаболизм

Варденафил метаболизируется преимущественно печеночными ферментами с участием изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP) — CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2C9. Средний период полувыведения (T_1/2) варденафила после приема таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) составляет 4–6 часов, а основного метаболита M1 (образуемого путем дезэтилирования пиперазиновой части молекулы) — от 3 до 5 час. В крови содержится глюкуронид в форме конъюгата (глюкуроновая кислота), который является частью M1 метаболита. Концентрация остальной части M1 метаболита (неглюкуроновой) составляет 26% от концентрации активного вещества. Профиль селективности в отношении фосфодиэстеразы у M1 сходен с таковым варденафила; in vitro способность подавлять ФДЭ‑5 составляет 28% по сравнению с варденафилом, что соответствует 7% эффективности препарата.

Выведение

Общий клиренс варденафила составляет 56 л/ч. После приема внутрь варденафил в виде метаболитов выводится преимущественно желудочно-кишечным трактом (91–95% дозы), в меньшей степени почками (2–6% дозы).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 65 лет и старше при приеме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) отмечалось увеличение AUC с 31 до 39% и C_max с 16 до 21%, по сравнению с пациентами в возрасте 45 лет и младше. При приеме одной таблетки диспергируемой в полости рта (10 мг) в течение 10 дней пациентами в возрасте до 45 лет и в возрасте 65 лет и старше не отмечалось накопления варденафила в плазме.

Не выявлено различий в эффективности или безопасности препарата у пожилых и более молодых пациентов.

Почечная недостаточность

У пациентов с легкой (клиренс креатинина, КК >50–80 мл/мин) и умеренной (КК >30–50 мл/мин) почечной недостаточностью фармакокинетические показатели варденафила сопоставимы с показателями здоровых мужчин. При тяжелой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) среднее значение показателя AUC повышается на 21%, а C_max снижается на 23%. Достоверной корреляции между клиренсом креатинина и концентрацией варденафила в плазме (AUC и С _max) не отмечается.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика варденафила не изучалась.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени клиренс варденафила снижается пропорционально степени нарушения. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по классификации Чайлд-Пью) отмечается увеличение показателей AUC и C_max в 1,2 раза (AUC на 17%, C_max на 22%), а у пациентов с умеренными нарушениями (класс B по классификации Чайлд-Пью) — AUC на 160% и C_max 130% соответственно по сравнению со здоровыми субъектами.

Безопасность применения таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не изучалась у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью), поэтому не рекомендуется применение у данной категории пациентов.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика варденафила не изучалась.

Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член. Уровень цГМФ регулируется, с одной стороны, синтезом гуанилатциклазы, а с другой стороны — деградацией (расщеплением) цГМФ путем гидролиза фосфодиэстеразами (ФДЭ). Самой известной ФДЭ является цГМФ специфическая фосфодиэстераза типа 5 (ФДЭ‑5).

Блокируя ФДЭ‑5, участвующую в расщеплении цГМФ, варденафил тем самым способствует усилению местного действия эндогенного оксида азота (NO) в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции. Повышение уровня цГМФ за счет ингибирования ФДЭ‑5 приводит к расслаблению гладких мышц пещеристых тел и увеличению притока крови в них.

Этот эффект обуславливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.

Варденафил является мощным и высокоселективным ингибитором ФДЭ‑5 (средняя ингибирующая концентрация по отношению к ФДЭ‑5 — 0,7 нМ). Ингибирующая активность варденафила на ФДЭ‑5 более выражена, чем на другие известные ФДЭ (в 15 раз больше, чем на ФДЭ‑6, в 130 раз больше, чем на ФДЭ‑1, в 300 раз больше, чем на ФДЭ‑11 и в 1000 раз больше, чем на ФДЭ-2,3,4,7,8,9,10). Варденафил повышал цГМФ в изолированном пещеристом теле, что приводило к расслаблению гладких мышц.

Варденафил вызывает эрекцию полового члена, которая зависит от эндогенного оксида азота и стимулируется донаторами оксида азота.

Прием варденафила в дозе 20 мг у некоторых мужчин вызывал эрекцию (достаточную для проникновения) уже через 15 мин. Полный ответ достигался через 25 мин (статистически достоверный и сравнимый с плацебо).

Эректильная дисфункция (неспособность достигать и сохранять эрекцию, необходимую для совершения полового акта).

Для того чтобы препарат Левитра^® ОДТ был эффективен, требуется сексуальная стимуляция.

-        Гиперчувствительность к варденафилу или к любому из вспомогательных веществ;

-        Одновременное применение с нитратами или препаратами, которые являются донаторами оксида азота;

-        Одновременное применение с риоцигуатом, стимулятором растворимой гуанилатциклазы; одновременное применение с умеренно активными или мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кобицистат, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавир, эритромицин и кларитромицин;

-        Тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA);

-        У пациентов с односторонней потерей зрения в анамнезе вследствие неартериитной передней ишемической оптической нейропатии, вне зависимости от связи с предшествующим приемом ингибиторов ФДЭ‑5;

-        Фенилкетонурия;

-        Наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

-        Безопасность препарата Левитра^® ОДТ не исследовалась и, пока соответствующие данные не получены, его применение не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями:

·        печеночная недостаточность средней степени тяжести и тяжелой степени (классы B и C по классификации Чайлд-Пью);

·        заболевания почек в терминальной стадии, требующие гемодиализа;

·        артериальная гипотензия (систолическое АД в покое менее 90 мм рт. ст.);

·        недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев);

·        нестабильная стенокардия;

·        наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, например, пигментный ретинит;

·        детский возраст (до 18 лет).

С осторожностью

Следует применять препарат с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони); со стенозом аорты или идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом; с заболеваниями, предрасполагающими к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия); при гипокалиемии; у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; одновременно с антиаритмическими препаратами классов IA и III. У пожилых пациентов (в возрасте ≥65 лет) максимальная доза варденафила (20 мг) может хуже переноситься. Пациентам со склонностью к кровотечениям и с обострением язвенной болезни, препарат следует назначать только после оценки соотношения польза-риск.

Препарат не показан для применения у женщин.

Препарат Левитра^® ОДТ принимается внутрь независимо от приема пищи.

Таблетку принимают сразу же после ее извлечения из упаковки. Таблетку следует держать на языке до ее полного растворения и затем проглотить, не запивая жидкостью.

Максимальная рекомендованная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки (приблизительно за 25–60 мин до сексуального контакта).

Для обеспечения адекватной реакции на лечение необходима сексуальная стимуляция.

Препарат Левитра^® ОДТ показал свою эффективность при приеме за 4–5 часов до полового акта.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Рекомендуется с осторожностью увеличивать дозу варденафила до максимальной (20 мг) с учетом переносимости.

Нарушение функции печени

Применение препарата Левитра^® ОДТ 10 мг не рекомендуется в качестве начальной дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью).

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс A по классификации Чайлд-Пью) следует начинать лечение с препарата Левитра^® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг. В дальнейшем в зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до 10 мг и 20 мг препарата Левитра^® таблетки, покрытые пленочной оболочкой или 10 мг препарата Левитра^® ОДТ. Для пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по классификации Чайлд-Пью) максимальная рекомендованная доза препарата Левитра^® таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг.

Применение препарата Левитра^® ОДТ не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек

Изменения режима дозирования не требуется у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК >50–80 мл/мин), средней степени тяжести (КК >30–50 мл/мин) и тяжелой степени (КК <30 мл/мин).

При применении препарата Левитра^® ОДТ в рекомендуемых дозах сообщалось о следующих побочных реакциях (согласно терминологии, принятой ВОЗ).

В зависимости от частоты возникновения были выделены очень частые (≥10%), частые (≥1% и <10%), нечастые (≥0,1% и <1%), редкие побочные реакции (≥0,01% и <0,1%) и нежелательные реакции, частоту возникновения которых невозможно определить по имеющимся данным («частота неизвестна»).

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Редко: конъюнктивит.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: аллергический отек и ангионевротический отек.

Редко: аллергическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Нечасто: нарушение чувствительности (парестезия, дизестезия), сонливость.

Редко: синкопальное состояние (обморок), судороги.

Частота неизвестна: внутричерепное кровоизлияние.

Нарушения психики:

Нечасто: нарушения сна.

Редко: тревожность, амнезия.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: нарушения зрения, гиперемия конъюнктивы глазного яблока, нарушения цветовосприятия, боль в глазных яблоках и дискомфорт в глазах, фотофобия, повышенная слезоточивость.

Редко: повышение внутриглазного давления.

Частота неизвестна: неартериитная передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва, дефект поля зрения.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто: звон в ушах, вертиго.

Частота неизвестна: внезапная глухота.

Нарушения со стороны сердца:

Нечасто: сердцебиение, тахикардия.

Редко: стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковые тахиаритмии.

Частота неизвестна: внезапная смерть.

Нарушения со стороны сосудов:

Часто: вазодилатация (прилив крови к лицу).

Редко: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: заложенность носа.

Нечасто: одышка, заложенность околоносовых пазух, носовое кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диспепсия.

Нечасто: тошнота, боль в животе, сухость во рту, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, рвота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: повышение активности трансаминаз (гамма-глутамилтрансферазы).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: эритема, кожная сыпь, фотосенсибилизация.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Нечасто: боль в спине, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), повышенный мышечный тонус и судороги, миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Частота неизвестна: гематурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: усиление эрекции.

Редко: приапизм.

Частота неизвестна: кровотечение из полового члена, гематоспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Нечасто: плохое самочувствие.

Редко: боль в груди.

Описание отдельных нежелательных реакций

В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о случаях кровоизлияния в мозг, транзиторной ишемической атаки, нестабильной стенокардии, желудочковой аритмии при одновременном применении с лекарственными препаратами этой группы. Сообщалось о случаях развития инфаркта миокарда, ассоциированных по времени с приемом варденафила и сексуальной активностью, но не установлено, связано ли это состояние непосредственно с применением варденафила, или с сексуальной активностью, или с сопутствующими заболеваниями, или с комбинацией этих факторов.

Имеются редкие сообщения о случаях развития неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН), приводящей к нарушению зрения (включая стойкую утрату зрения), связанных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ‑5, в том числе и препарата Левитра^® ОДТ, у пациентов, многие из которых имеют сопутствующие факторы риска развития НПИНЗН, такие как: анатомический дефект диска зрительного нерва, возраст старше 50 лет, сахарный диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия и курение. Не установлено, связано ли развитие НПИНЗН непосредственно с применением ингибиторов ФДЭ‑5, или с имеющимися у пациента сопутствующими сосудистыми факторами риска и анатомическими дефектами, или с комбинацией этих факторов, или с другими причинами.

В двух наблюдательных перекрестных исследованиях оценивался риск развития НПИНЗН при приеме препаратов класса ингибиторов ФДЭ‑5. Результаты свидетельствуют о приблизительно двукратном увеличении риска развития НПИНЗН. Однако, причинно-следственная связь между применением ингибитора ФДЭ‑5 и НПИНЗН не подтверждена (см. раздел «Особые указания»).

Сообщается о случаях нарушения зрения, включая временную или стойкую утрату зрения, которые связаны во времени с приемом ингибиторов ФДЭ‑5, в том числе и препарата Левитра^® ОДТ. Не установлено, связаны ли эти случаи непосредственно с приемом ингибиторов ФДЭ‑5, или с сопутствующими сосудистыми факторами риска, или с другими причинами.

Отмечены немногочисленные случаи внезапной глухоты или потери слуха при использовании препаратов из группы ингибиторов ФДЭ‑5, в том числе и препарата Левитра^® ОДТ. Не установлено, связаны ли эти случаи непосредственно с приемом препарата Левитра^® ОДТ, с сопутствующими факторами риска потери слуха, с комбинацией этих факторов или с другими причинами.

Лекарственные препараты, влияющие на фармакокинетику варденафила

CYP-ингибиторы

Варденафил метаболизируется преимущественно с участием печеночных ферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP), а именно, изоформы 3A4, а также с некоторым участием изоформ CYP3A5 и CYP2C. Ингибиторы этих ферментов могут снижать клиренс варденафила.

Циметидин (400 мг 2 раза в сутки): неспецифический ингибитор цитохрома P₄₅₀ не оказывает влияния на величину показателей AUC и C_max варденафила (20 мг) при их одновременном применении.

Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки): ингибитор CYP3A4 вызывающий 4‑кратное (300%) увеличение показателя AUC и 3‑кратное (200%) увеличение C_max варденафила в форме таблеток покрытых пленочной оболочкой (5 мг).

Кетоконазол (200 мг): являясь мощным ингибитором CYP3A4, кетоконазол вызывает 10‑кратное увеличение (900%) AUC и 4‑кратное увеличение (300%) C_max варденафила в форме таблеток покрытых пленочной оболочкой (5 мг).

При одновременном применении варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой (10 мг) и ингибитора ВИЧ протеаз индинавира (800 мг 3 раза в сутки) отмечается 16‑кратное (1500%) увеличение AUC и 7‑кратное (600%) увеличение C_max варденафила. Через 24 часа после приема концентрация варденафила в плазме составляет приблизительно 4% от его C_max.

Ритонавир (600 мг 2 раза в сутки), являясь ингибитором ВИЧ протеаз и мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2C9, в 13 раз повышает C_max варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой (5 мг) и в 49 раз его суммарный суточный показатель AUC. Ритонавир значительно удлиняет T_1/2 варденафила (до 25,7 часа).

При сочетанном применении варденафила с кобицистатом, эритромицином, кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром и ритонавиром (потенциальные ингибиторы CYP3A4) можно ожидать значительное повышение концентрации варденафила в плазме крови. Варденафил противопоказан при одновременном применении с умеренно активными или мощными ингибиторами CYP3A4, такими как кобицистат, эритромицин, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир и ритонавир.

Однократный прием антацида (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не влияет на показатели AUC и C_max варденафила.

Биодоступность варденафила (20 мг) также не нарушается при его сочетании с антагонистами H₂‑рецепторов ранитидином (150 мг 2 раза в сутки).

Сведения о взаимодействии варденафила с грейпфрутовым соком и грейпфрутом

Поскольку сок грейпфрута является слабым ингибитором изоферментов CYP3A4, то он может незначительно повышать концентрацию варденафила в плазме крови.

Влияние варденафила на фармакокинетику и фармакодинамику других лекарственных средств.

Нитраты, донаторы оксида азота

Прием варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой (10 мг) в период от 24 ч до 1 часа, предшествующий приему нитроглицерина (0,4 мг сублингвально), не вызывает усиления его антигипертензивного эффекта при приеме у здоровых субъектов. В дозе 20 мг за 1–4 часа до приема нитратов (0,4 мг сублингвально) варденафил усиливает их антигипертензивное действие, но, если назначается за 24 часа, то усиления антигипертензивного действия нитратов не происходит при приеме у здоровых субъектов среднего возраста.

Никорандил является активатором калиевых каналов и содержит в своем составе нитрогруппу. Наличие нитрогруппы в составе никорандила обуславливает высокую вероятность его взаимодействия с варденафилом.

Однако не имеется достаточной информации о потенциальных гипотензивных эффектах варденафила при одновременном применении с нитратами. В связи с этим данная комбинация противопоказана.

Альфа-адреноблокаторы

Поскольку известно, что альфа-адреноблокаторы вызывают снижение АД, особенно ортостатическую гипотензию и обморок, вопрос взаимодействия альфа-адреноблокаторов и варденафила при совместном применении тщательно изучался.

Сообщалось об артериальной гипотензии, в некоторых случаях симптоматической, у значительного числа испытуемых после одновременного приема варденафила в таблетках покрытых пленочной оболочкой, нормотензивными добровольцами при одновременном форсированном повышении до высоких доз альфа-блокаторов тамсулозина или теразозина. У пациентов, получавших теразозин, артериальная гипотензия наблюдалась чаще при одновременном применении варденафила и теразозина, чем при раздельном применении этих двух препаратов с интервалом в 6 часов.

На основании результатов исследований взаимодействия, проведенных с варденафилом у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, на фоне стабильной терапии тамсулозином, теразозином или алфузозином отмечалось следующее:

При приеме варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой в дозах 5, 10 и 20 мг на фоне постоянной терапии тамсулозином не наблюдалось клинически значимого дополнительного снижения максимального артериального давления. При приеме варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой 5 мг одновременно с 0,4 мг тамсулозина у 2 из 21 пациента наблюдали систолическое давление в положении стоя <85 мм рт. ст. При приеме варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой через 6 часов после приема тамсулозина у 2 из 21 пациента наблюдали систолическое давление в положении стоя <85 мм рт. ст.

При приеме варденафила в виде таблеток покрытых пленочной оболочкой в дозе 5 мг совместно с теразозином в дозах 5 или 10 мг у одного из 21 пациента наблюдалась симптомная ортостатическая гипотензия. При приеме варденафила в дозе 5 мг и теразозина с интервалом в 6 часов артериальная гипотензия не наблюдалась.

Оценка артериального давления и пульса в течение 10 часов после приема варденафила в дозировке 5 мг или 10 мг, назначенного через 4 часа после приема алфузозина, не выявила клинически значимого дополнительного снижения максимального среднего артериального давления по сравнению с плацебо. У двух пациентов произошло снижение систолического артериального давления от исходного более чем на 30 мм рт. ст. в положении стоя после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг. Случаев снижения систолического артериального давления в положении стоя ниже 85 мм рт. ст. в этом случае выявлено не было. Сообщалось о наличии головокружения у двух пациентов после приема варденафила в дозе 5 мг, у одного пациента — приема 10 мг варденафила, и у одного — после приема плацебо. Так как для выявления максимальных потенциальных взаимодействий был выбран 4‑х часовой интервал между приемами доз варденафила и алфузозина, соблюдение интервала времени между приемом препаратов не требуется.

Случаев обмороков в этом случае и при одновременном применении варденафила с алфузозином или теразозином выявлено не было.

Сочетанное применение варденафила и альфа-адреноблокаторов допустимо только при наличии стабильных показателей артериального давления на фоне приема альфа-адреноблокаторов, при этом варденафил нужно применять, начиная с минимальной рекомендованной дозы, составляющей 5 мг (Левитра^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Поэтому варденафил в форме таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не должен применяться в качестве начальной дозы при одновременной терапии с альфа-адреноблокаторами. Не следует принимать варденафил в одно и то же время с альфа-адреноблокаторами, за исключением тамсулозина и алфузозина, прием которых может совпадать по времени с приемом варденафила. Между приемом варденафила и других альфа-адреноблокаторов следует соблюдать временной интервал. При одновременном применении теразозина и варденафила необходимо соблюдать 6‑ти часовой интервал между приемом препаратов.

Риоцигуат

В исследованиях на животных был показан аддитивный эффект в отношении системного артериального давления в случае применения силденафила или варденафила в комбинации с риоцигуатом. Повышение дозы силденафила или варденафила приводило в некоторых случаях к большему чем пропорциональному снижению системного артериального давления.

В экспериментальном исследовании применение однократных доз риоцигуата пациентам с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ), которым проводилось лечение силденафилом, приводило к аддитивному гемодинамическому эффекту. У пациентов с ЛАГ, которым проводилось лечение комбинацией силденафила и риоцигуата, частота отмены лечения была выше, преимущественно из-за артериальной гипотензии, чем у пациентов, которым проводилось лечение только силденафилом.

Одновременное применение варденафила и риоцигуата, стимулятора растворимой гуанилатциклазы (sGC), противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Другие препараты

Одновременное применение дигоксина (0,375 мг) и варденафила (20 мг) через день в течение более 14 дней не сопровождается их взаимодействием.

По результатам исследований in vitro, нельзя исключать, что влияние варденафила на субстраты P‑гликопротеина, более значимое, чем влияние дигоксина. Согласно опубликованной литературе, примером высокочувствительного субстрата P‑гликопротеина может служить дабигатран.

Варденафил (10 мг и 20 мг) не влияет на длительность кровотечения, когда применяется в качестве монотерапии и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (2 таблетки по 81 мг).

Варденафил (20 мг) не потенцирует гипотензивный эффект алкоголя (0,5 г/кг массы тела), фармакокинетика варденафила не нарушается.

Ацетилсалициловая кислота, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики и противодиабетические препараты (препараты сульфонилмочевины и метформин), слабые ингибиторы CYP3A4 не влияют на фармакокинетику варденафила.

Варденафил (20 мг) не изменяет показатели AUC и C_max глибенкламида (Глибурид в дозе 3,5 мг) при их совместном применении. Также показано, что фармакокинетика варденафила не изменяется при его одновременном применении с глибенкламидом.

Фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия (влияние на протромбиновое время и факторы свертывания II, VII, X) не отмечаются при совместном применении варденафила (20 мг) с варфарином (25 мг).

Не отмечено значимого фармакокинетического взаимодействия между варденафилом (20 мг) и нифедипином (30 мг или 60 мг). Сочетанный прием варденафила и нифедипина не приводит к значимому фармакодинамическому взаимодействию: в сравнении с плацебо варденафил вызывает дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления (АД) при измерении в положении лежа на спине в среднем на 5,9 мм рт. ст. и 5,2 мм рт. ст., соответственно.

Отсутствуют данные о совместном применении варденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.

В исследованиях с участием добровольцев разовые дозы варденафила до 80 мг и многократные дозы до 40 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, назначаемые один раз в день в течение 4 недель переносились без возникновения серьезных неблагоприятных побочных реакций.

Симптомы

При применении варденафила в дозе 40 мг 2 раза в сутки в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, отмечались выраженные боли в пояснице без признаков токсического действия на мышечную и нервную системы.

Лечение

В случаях передозировки следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку варденафил в высокой степени связывается с белками плазмы, и лишь незначительное количество препарата выводится почками, эффективность гемодиализа маловероятна.

До назначения препарата необходимо провести сбор анамнеза заболевания и физикальный осмотр пациента с целью диагностики эректильной дисфункции и выявления ее потенциальных причин.

Прежде чем начинать лечение эректильной дисфункции, врач должен оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует риск развития осложнений со стороны сердца во время сексуальной активности. Варденафил обладает сосудорасширяющими свойствами, что может сопровождаться незначительным и временным снижением АД. Пациенты с обструкцией путей оттока из левого желудочка, например, с аортальным стенозом, идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом, могут быть чувствительными к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ‑5.

У мужчин, которым не показана сексуальная активность вследствие сопутствующего сердечно-сосудистого заболевания, препараты для лечения эректильной дисфункции не должны применяться.

На фоне приема варденафила регистрировались тяжелые сердечно-сосудистые осложнения, в том числе внезапная смерть, тахикардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахиаритмия, стенокардия и нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку и кровоизлияние в мозг). Большинство пациентов, у которых были зарегистрированы эти осложнения, ранее уже имели факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, невозможно окончательно определить, связаны ли эти события непосредственно с этими факторами риска, с применением варденафила, с сексуальной активностью или с комбинацией этих или других факторов.

Лекарственные препараты для лечения эректильной дисфункции должны с осторожностью применяться у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) и у пациентов с заболеваниями, сопряженными с повышенным риском развития приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Безопасность и эффективность совместного применения варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, или с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучались. В связи с этим использование таких комбинаций не рекомендуется.

Максимальная доза варденафила (20 мг) в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, может хуже переноситься пожилыми пациентами (в возрасте ≥65 лет) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Безопасность применения таблеток диспергируемых в полости рта (10 мг) не изучалась у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью), поэтому не рекомендуется применение у данной категории пациентов.

Влияние на длительность интервала QT

При однократном применении препарата Левитра^® в дозах 10 мг и 80 мг отмечалось увеличение длительности интервала QT в среднем на 8 мсек и 10 мсек соответственно. Однократная доза 10 мг варденафила при совместном применении с 400 мг гатифлоксацина, действующего вещества с сопоставимым влиянием на интервал QT, оказывала аддитивный эффект QT, равный 4 мсек, по сравнению с применением только лишь этого действующего вещества. Клиническая значимость этих изменений QT неизвестна.

Неизвестно, насколько важна эта тенденция для клинической практики и может ли она быть распространена на всех пациентов при любых обстоятельствах, поскольку многое будет зависеть от индивидуальных факторов риска и восприимчивости в каждом конкретном случае.

В связи с этим применение препарата Левитра^® ОДТ следует избегать у пациентов с соответствующими факторами риска, например, гипокалиемией, врожденным удлинением интервала QT и у пациентов, принимающих антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, прокаинамид) или класса III (например, амиодарон, соталол).

Влияние на зрение

На фоне приема препарата Левитра^® ОДТ и других ингибиторов ФДЭ‑5 были зарегистрированы случаи преходящей потери зрения и неартериитной передней ишемической нейропатии зрительного нерва (НПИНЗН). В наблюдательном перекрестном исследовании оценивался риск развития НПИНЗН при приеме препарата класса ингибиторов ФДЭ‑5 непосредственно перед развитием НПИНЗН (в течение 5 периодов полувыведения) по сравнению с предыдущим приемом ингибиторов ФДЭ‑5. Результаты свидетельствуют о приблизительно двукратном повышении риска развития НПИНЗН при применении ингибиторов ФДЭ‑5. В другом исследовании с аналогичным дизайном был получен сходный результат. Ни редкие сообщения в пострегистрационном периоде, ни результаты оценки связи между приемом ингибиторов ФДЭ‑5 и развитием НПИНЗН в наблюдательных исследованиях не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи между приемом ингибиторов ФДЭ‑5 и развитием НПИНЗН.

При наступлении внезапной потери зрения необходимо прекратить прием препарата Левитра^® ОДТ и срочно проконсультироваться с лечащим врачом.

Сочетанное применение с альфа-адреноблокаторами

Сочетанная терапия альфа-адреноблокаторами и варденафилом может сопровождаться развитием артериальной гипотензии с соответствующей клинической картиной, поскольку эти препараты обладают вазодилатирующим эффектом. Сочетанное применение варденафила и альфа-адреноблокаторов допустимо только при наличии стабильных показателей артериального давления на фоне приема альфа-адреноблокаторов, при этом варденафил нужно принимать в минимальной рекомендованной дозе, составляющей 5 мг (Левитра^®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой). Не следует принимать варденафил в одно и тоже время с альфа-адреноблокаторами, за исключением тамсулозина или алфузозина, прием которых может совпадать по времени с приемом варденафила. Между приемом варденафила и других альфа-адреноблокаторов следует соблюдать временной интервал. Терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с минимальной дозы. Постепенное увеличение дозы альфа-адреноблокаторов пациентам, получающим препараты из группы ингибиторов ФДЭ‑5, может вести к дальнейшему снижению артериального давления.

Влияние на риск кровотечения

Поскольку варденафил не применялся у пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов с обострением язвенной болезни, его применение в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения польза-риск.

Препарат Левитра^® не влияет на длительность кровотечения, также он не влияет на этот показатель при сочетанном применении с ацетилсалициловой кислотой.

Варденафил не усиливает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными препаратами. В концентрации выше терапевтической варденафил вызывает незначительное усиление антиагрегантного действия нитропруссида натрия, который является донатором оксида азота.

В исследованиях на крысах при сочетанном применении варденафила и гепарина не отмечено влияния на время кровотечения, однако применение данной комбинации у человека не изучалось.

Аспартам

Таблетки диспергируемые в полости рта содержат 1,8 мг аспартама, источник фенилаланина, что опасно при наличии у пациента фенилкетонурии.

Сорбитол

Таблетки диспергируемые в полости рта содержат 7,96 мг сорбитола. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости фруктозы не должны принимать данный препарат.

Дополнительные данные по безопасности

Не установлено токсического (включая репродуктивную токсичность), генотоксического и канцерогенного действия варденафила.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Перед тем как управлять транспортными средствами и механизмами пациенты должны знать, как они реагируют на прием препарата Левитра^® ОДТ.

При управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует соблюдать осторожность.

Таблетки диспергируемые в полости рта 10 мг.

По 1, 2 или 4 таблетки в блистер из ламинированной алюминиевой фольги (ПА/Ал/ПП‑Ал).

По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 1, 51373 Леверкузен, Германия

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 1, 51373 Leverkusen, Germany

Производитель

Байер АГ, Кайзер-Вильгельм-Аллее, 51368 Леверкузен, Германия

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Germany

Организация, принимающая претензии от потребителей

АО «БАЙЕР»

107113 Москва, 3-я Рыбинская ул., д. 18 стр. 2

Тел.:+7 (495) 231 12 00

www.bayer.ru

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.