Sirturo

Каждая таблетка содержит:

Активное вещество

Бедаквилина фумарат — 120,89 мг, в пересчете на бедаквилин — 100,00 мг.

Вспомогательные вещества

Лактозы моногидрат — 152,91 мг, крахмал кукурузный — 66,00 мг, гипромеллоза 2910, 15 мПа•c — 8,00 мг, полисорбат 20 — 1,00 мг, микрокристаллическая целлюлоза — 82,20 мг, кроскармеллоза натрия — 23,00 мг, кремния диоксид коллоидный — 1,40 мг, магния стеарат — 4,60 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета, с выдавленной надписью «Т» над «207» на одной стороне и «100» на другой стороне.

Оценка фармакокинетических свойств бедаквилина проводилась у взрослых здоровых добровольцев и взрослых пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью. Экспозиция бедаквилина у пациентов, инфицированных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью была ниже, чем у здоровых добровольцев.

Всасывание

При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается приблизительно через 5 часов после приема препарата. C_max и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей, которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилин следует принимать во время еды.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет >99,9% для всех исследованных видов, включая человека. Связывание с белками плазмы метаболита N‑монодесметила (М2) у человека составляет не менее 99,8%. У животных бедаквилин и его активный метаболит N‑монодесметила (М2) активно распределялся в большинстве тканей, однако проникновение в мозг было на незначительном уровне.

Метаболизм

Основным изоферментом CYP, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro, является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывал значимого воздействия на активность каких-либо из исследованных изоферментов CYP₄₅₀ (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 и CYP4A и не индуцирует активность CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19). В исследованиях in vitro бедаквилин и N‑монодезметил (М2) не являлись субстратами P‑гликопротеина.

Бедаквилин, в отличие от М2, представлял собой слабый субстрат OCT1, OATP1B1 и OATP1B3 в исследованиях in vitro. Бедаквилин и М2 в клинически значимых концентрациях не ингибировали транспортеры P‑гликопротеин, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 и MATE2 в исследованиях in vitro. Исследование in vitro показало, что бедаквилин в концентрациях, достигаемых в кишечнике после перорального применения, может ингибировать BCRP. Клиническая значимость не установлена.

Выведение

Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения C_max концентрация бедаквилина в плазме снижается три-экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (T_1/2терм) бедаквилина и М2 составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Различные группы

Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема бедаквилина (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью), AUC_672ч для бедаквилина и М2 была на 19% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекция дозы для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не требуется. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «Способ применения и дозы», см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с недостаточностью функции почек

Бедаквилин исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг бедаквилина три раза в неделю, клиренс креатинина (диапазон 40–227 мл/мин) не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация препарата может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, то количество бедаквилина, удаляемого при проведении процедуры гемодиализа или перитонеального диализа, будет низким (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Педиатрические пациенты

Ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме крови (AUC_168ч) на 24 неделе — 178 мкг*ч/мл (90% интервал прогнозирования: 55,8–383 мкг*ч/мл) у подростков в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 30 кг при применении бедаквилина в дозе, используемой у взрослых (400 мг 1 раз в сутки в течение первых двух недель и 200 мг 3 раза/неделю в течение следующих 22 недель). У подростков с массой тела от 30 до 40 кг ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме крови (AUC_168ч) на 24 неделе в среднем: 224 мкг*ч/мл; 90% интервал прогнозирования: 77,4–474 мкг*ч/мл) по сравнению со взрослыми пациентами. Ожидаемая средняя экспозиция бедаквилина в плазме крови (AUC_168ч) на 24 неделе у взрослых — 127 мкг*ч/мл (90% интервал прогнозирования: 39,7–249 мкг*ч/мл).

Фармакокинетика бедаквилина у детей в возрасте до 14 лет или с массой тела менее 38 кг не оценивалась.

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Данные о фармакокинетике бедаквилина у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены (n = 2).

Исследование фармакокинетических свойств бедаквилина в группе пациентов, инфицированных туберкулезом (возрастной диапазон от 18 до 68 лет), не выявило влияние возраста на фармакокинетические свойства бедаквилина.

Этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких, получающих лечение бедаквилином, была установлена более низкая экспозиция бедаквилина у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами других рас. Описанная пониженная экспозиция не рассматривалась как клинически значимая ввиду отсутствия четкой связи между экспозицией бедаквилина и ответом на терапию. Кроме того, частота положительных ответов у пациентов разных рас, прошедших курс лечения бедаквилином, была сопоставимой.

Пол

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких, получающих лечение бедаквилином, не установлено связанных с полом клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ‑синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки (делящихся и находящихся в покое микроорганизмов).

Бедаквилин активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤0,008–0,12 мкг/л.

Не предполагается, что метаболит N-монодесметила (М2) оказывает значительное воздействие на клиническую эффективность, учитывая пониженный средний уровень воздействия у человека (от 23% до 31%) и пониженную противомикобактериальную активность (в 3–6 раз ниже) по сравнению с исходным веществом.

Внутриклеточная бактерицидная активность бедаквилина в первичных перитонеальных макрофагах и макрофагоподобных клеточных линиях была выше, чем внеклеточная активность. Бедаквилин также оказывает бактерицидное воздействие на дремлющие (находящиеся в покое) туберкулезные микобактерии. На мышиной модели, разработанной для изучения туберкулезной инфекции, бедаквилин продемонстрировал бактерицидную и стерилизующую активность.

Бедаквилин обладает бактериостатической активностью в отношении многих нетуберкулезных микобактерий. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei и немикобактериальные виды считаются устойчивыми к действию бедаквилина.

Взаимодействие фармакокинетических и фармакодинамических свойств

Взаимодействие фармакокинетических и фармакодинамических свойств у пациентов не наблюдалось в пределах диапазона концентрации, достигаемой при приеме терапевтической дозы.

Механизмы развития резистентности

Механизмы приобретенной резистентности, влияющие на МИК бедаквилина, включают мутации в гене atpE, кодирующем АТФ-синтазу-мишень, и гене Rv0678, регулирующем экспрессию MmpS5-MmpL5 эффлюксной помпы. Целевые мутации, созданные в ходе доклинических исследований, привели к 8–133‑кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25–4,0 мкг/л. Мутации, основанные на активации эффлюксной помпы, наблюдались в доклинических и клинических штаммах. Это привело к 2–8‑кратному увеличению МИК бедаквилина, в результате чего диапазон МИК составил 0,25–0,50 мкг/л. Изоляты с эффлюксным механизмом резистентности также менее чувствительны к клофазимину.

Большинство штаммов, фенотипически резистентных к бедаквилину, обладают перекрестной устойчивостью к клофазимину. Штаммы, резистентные к клофазимину, могут сохранять чувствительность к бедаквилину.

Вклад изначально высокого уровня МИК бедаквилина, изначального наличия мутаций Rv0678 и/или увеличенного МИК бедаквилина на микробиологические результаты представляется неясным, в связи с малым количеством таких случаев в клинических исследованиях II фазы.

Предельные значения при проверке чувствительности

Клинические микробиологические лаборатории по необходимости должны предоставлять врачам результаты проверки чувствительности in vitro для противомикробных препаратов, используемых в больницах, в качестве периодических отчетов, описывающих профиль чувствительности нозокомиальных и внебольничных патогенов. Эти отчеты должны способствовать выбору комбинации противомикробных препаратов для проведения терапии.

Предельные значения

Предельные значения МИК приведены ниже:

Наивысшее значение МИК в распределении МИК микроорганизмов немутантного типа (ECOFF) — 0,25 мкг/л.

Границы классификации устойчивости микроорганизмов:

Ч ≤0,25 мг/л;

У >0,25 мг/л;

Ч = чувствительные;

У = устойчивые.

Чувствительные виды

Mycobacterium tuberculosis

По определению устойчивые микроорганизмы

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Немикобактериальные виды

Препарат Сиртуро показан к применению у взрослых и подростков (от 12 до 18 лет с массой тела не менее 30 кг) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью.

Препарат следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости других антибактериальных препаратов.

-     Гиперчувствительность к препарату и/или любому другому компоненту препарата;

-     Беременность;

-     Период грудного вскармливания;

-     Детский возраст до 12 лет;

-     Масса тела менее 30 кг;

-     Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²);

-     Тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности препарата в этой группе);

-     Врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

-     Удлинение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

-     Декомпенсированная сердечная недостаточность;

-     У пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, или с развитием аритмии по типу «torsade de pointes»;

-     У пациентов с брадиаритмией, в том числе в анамнезе;

-     У пациентов с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

-     У пациентов с гипотиреозом, в том числе в анамнезе;

-     Одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов: с гатифлоксацином, моксифлоксацином, спарфлоксацином).

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому бедаквилин противопоказан к применению у беременных женщин.

Период грудного вскармливания

Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет.

Данные о применении препарата Сиртуро у женщин в период грудного вскармливания отсутствуют, поэтому применение бедаквилина в период грудного вскармливания противопоказано.

Репродуктивная функция

Данные по воздействию бедаквилина на репродуктивную функцию человека отсутствуют.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения МЛУ‑ТБ.

Бедаквилин необходимо применять в комбинации с не менее чем 3 препаратами, к которым in vitro доказана чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента.

Если результаты исследования лекарственной устойчивости in vitro отсутствуют, бедаквилин необходимо применять в комбинации с 4 другими препаратами, к которым возможно сохранена чувствительность штамма Mycobacterium tuberculosis, выделенного у пациента. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данными клинико-рентгенологического обследования.

Бедаквилин рекомендуется принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблетку бедаквилина рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемый режим дозирования бедаквилина:

Взрослые (18 лет и старше)	1–2 неделя: 400 мг (4 таблетки по 100 мг 1 раз в сутки, ежедневно; 3–24 неделя: 200 мг (2 таблетки по 100 мг) 3 раза в неделю, с перерывом не менее 48 часов между приемом препарата.
Подростки (от 12 до 18 лет, с массой тела не менее 30 кг)

Продолжительность лечения

Общая продолжительность курса лечения бедаквилином составляет 24 недели.

Данных по применению бедаквилина с большей продолжительностью для лечения туберкулеза недостаточно.

У пациентов с широкой лекарственной устойчивостью продолжительность лечения с бедаквилином может быть увеличена только в индивидуальном порядке и при условии контроля за безопасностью терапии (побочными реакциями) (см. раздел «Побочное действие»).

Пропуски приема препарата

Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема бедаквилина в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать прием в обычном режиме.

При пропуске суточной дозы препарата начиная с 3-й недели (200 мг в сутки, 3 раза в неделю), следует принять пропущенную дозу как можно раньше, а затем продолжить прием в обычном режиме.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты

Безопасность и эффективность бедаквилина у детей до 12 лет и массой тела менее 30 кг не установлены (см. раздел «Особые указания»).

Бедаквилин может быть включен в схему лечения подростков в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 30 кг и подтвержденным или вероятным диагнозом МЛУ‑ТБ, установленным на основании клинических признаков и симптомов легочного МЛУ‑ТБ с учетом эпидемиологической ситуации и принимая во внимание международные/национальные руководства (см. раздел «Показания к применению»).

Пожилые пациенты (≥65 лет)

Данные о применении бедаквилина у пожилых пациентов (n = 2) ограничены (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, бедаквилин применять не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения в режиме дозирования бедаквилина не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность не изучена и применять бедаквилин в данной группе пациентов не рекомендовано (см. раздел «Особые указания»).

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро были определены на основании обобщенных данных исследований (контролируемых и неконтролируемых) проведенных у 335 пациентов, получавших препарат Сиртуро в сочетании с фоновой терапией противотуберкулезными лекарственными средствами. Наиболее частыми побочными реакциями (>10,0% пациентов) во время лечения были: тошнота (35,3% в группе Сиртуро и 25,7% в группе плацебо), боль в суставах (29,4% и 20,0% соответственно), головная боль (23,5% и 11,4%), рвота (20,6% и 22,9%) и головокружение (12,7% и 11,4% соответственно в группе Сиртуро и группе плацебо).

Список нежелательных реакций, представленный в виде таблицы

Нежелательные реакции на препарат Сиртуро, установленные во время контролируемых исследований с участием 102 пациентов, получающих лечение препаратом Сиртуро, приведены в таблице ниже. Нежелательные реакции на препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000)).

Система классов органов (СКО)	Категория частоты	Нежелательные реакции
Со стороны нервной системы	Очень частые	Головная боль, головокружение
Со стороны сердца	Частые	Удлинение интервала QT на ЭКГ
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень частые	Тошнота, рвота
	Частые	Диарея
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Частые	Повышение активности трансаминаз*
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Очень частые	Артралгия
	Частые	Миалгия

* повышение активности трансаминаз включает увеличение (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)); повышение активности ферментов печени; нарушение функции печени.

Выведение бедаквилина in vivo полностью не охарактеризовано. CYP3A4 является основным изоферментом CYP, задействованным в метаболизме бедаквилина in vitro и формировании метаболита N‑монодесметила (М2). Выведение бедаквилина с мочой несущественно. Бедаквилин и М2 не являются субстратами или ингибиторами P‑гликопротеина.

Индукторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может снизиться при совместном применении с индукторами CYP3A4.

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина и рифампицина, применяемых однократно, у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52% [90% ДИ (‑57; ‑46)]. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения препарата с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (например, эфавиренз, этравирин, рифамицины, включая рифампицин, рифапентин и рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)), назначаемыми системно.

Ингибиторы CYP3A4

Экспозиция бедаквилина может повыситься при совместном применении с ингибиторами CYP3A4. При кратковременном совместном применении кетоконазола и бедаквилина у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22% [90% ДИ (12; 32)]. Более выраженное воздействие бедаквилина может наблюдаться во время длительного совместного применения с кетоконазолом или другими ингибиторами CYP3A4. Клинические данные по безопасности при многократном применении бедаквилина больше указанной дозы отсутствуют. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности «печеночных» трансаминаз (см. раздел «Особые указания»).

Другие противотуберкулезные препараты

Совместное применение бедаквилина с изониазидом/пиразинамидом у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с МЛУ‑ТБ не наблюдалось значительного влияния бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные препараты

При изучении взаимодействия однократного приема бедаквилина и многократного приема лопинавира/ритонавира AUC бедаквилина увеличилась на 22% [90% ДИ (11; 34)]. Более выраженное воздействие на содержание бедаквилина в плазме может наблюдаться во время длительного совместного применения с лопинавиром/ритонавиром. Опубликованные данные о пациентах, проходивших лечение бедаквилином в рамках лечения туберкулеза с лекарственной устойчивостью и антиретровирусной терапии, основанной на лопинавире/ритонавире, показали, что за 48 часов воздействие бедаквилина (AUC) увеличивается приблизительно в два раза. Это увеличение происходит вероятнее всего из-за ритонавира. Если польза значительно превышает риски, бедаквилин можно с осторожностью применять совместно с лопинавиром/ритонавиром. Увеличение содержания бедаквилина в плазме предполагается при его применении совместно с другими усиленными ритонавиром ингибиторами протеазы ВИЧ. Следует отметить, что не рекомендуется изменять дозировку бедаквилина в случаях комбинированной терапии с лопинавиром/ритонавиром или другими ингибиторами протеазы ВИЧ, усиливаемыми ритонавиром. Данные, подтверждающие уменьшенную дозу бедаквилина в подобных случаях, отсутствуют.

Совместное применение однократного приема бедаквилина и многократного приема невирапина не привело к клинически значимым изменениям содержания бедаквилина в плазме крови. Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ‑ТБ отсутствуют (см. раздел «Особые указания»). Эфавиренз является умеренным индуктором активности CYP3A4, и его совместное применение с бедаквилином может привести к снижению AUC бедаквилина и потере активности, и, следовательно, не рекомендуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT не исключается. Рекомендуется проводить периодический мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Интервал QT и совместное применение клофазимина

В открытом исследовании 2b фазы на 24 неделе терапии у 17 взрослых пациентов, которые использовали в комбинации клофазимин среднее увеличение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) было больше (среднее отклонение от стандартного значения 31,9 мс), чем у пациентов, не применяющих клофазимин в комбинации (среднее отклонение от стандартного значения 12,3 мс). (см. раздел «Особые указания»).

Педиатрические пациенты

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только для взрослых пациентов.

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг бедаквилина, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки бедаквилином отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Не абсорбировавшийся бедаквилин может быть выведен при приеме активированного угля. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность диализа для удаления препарата из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Отсутствуют клинические данные по использованию бедаквилина для лечения следующих заболеваний:

-     экстрапульмональный туберкулез (например, туберкулез центральной нервной системы, костей)

-     микобактериальные инфекции, кроме вызванных Mycobacterium tuberculosis

-     латентная инфекция, вызванная Mycobacterium tuberculosis

Клинические данные по применению бедаквилина в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного бактериями Mycobacterium tuberculosis, чувствительными к препарату, отсутствуют.

Устойчивость к бедаквилину

Бедаквилин следует использовать только в соответствующей комбинированной схеме лечения МЛУ‑ТБ, как это рекомендовано государственными стандартами лечения туберкулеза, для предотвращения развития резистентности к препарату.

Влияние на летальность

В клиническом исследовании С208 на протяжении 120 недель, в процессе которого препарат Сиртуро принимался 24 недели в сочетании с фоновой терапией, в группе препарата Сиртуро отмечено увеличение количества летальных исходов по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Причина дисбаланса не установлена; признаки причинной взаимосвязи с лечением препаратом Сиртуро отсутствуют. Дополнительную информацию по летальным исходам в ходе клинического исследования С209 см. в подразделе «Фармакодинамика».

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Бедаквилин удлиняет интервал QT. Необходимо выполнить электрокардиограмму перед началом лечения бедаквилином и далее не менее одного раза в месяц после начала лечения. Перед началом терапии необходимо определить уровень калия, кальция и магния в крови и при отклонении от нормы необходима коррекция. При удлинении интервала QT необходимо осуществлять контроль электролитов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Побочное действие»).

При одновременном применении бедаквилина с препаратами, удлиняющими интервал QT (включая деламанид и левофлоксацин) нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении бедаквилина с препаратами способными вызвать удлинение интервала QT. В случае совместного применения таких лекарственных препаратов с бедаквилином, необходимо проводить клинический мониторинг, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ. В случае необходимости совместного применения клофазимина с бедаквилином рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Не рекомендуется начинать прием бедаквилина пациентам со следующими состояниями, за исключением случаев, когда польза бедаквилина значительно превышает возможные риски:

-     сердечная недостаточность;

-     интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ-исследовании);

-     личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу «torsade de pointes»;

-     гипотиреоз, в том числе в анамнезе;

-     брадиаритмия, в том числе в анамнезе;

-     совместное применение с антибиотиками группы фторхинолонов, вызывающими значительное удлинение интервала QT (например, гатифлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин);

-     гипокалиемия.

Прием бедаквилина необходимо прервать в случае, если у пациента развивается:

-     клинически значимая желудочковая аритмия

-     интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >500 мс (с подтверждением при повторном ЭКГ‑исследовании).

При синкопальном состоянии необходимо сделать ЭКГ для определения удлинения интервала QT.

Влияние на функцию печени

В ходе клинических исследований при лечении бедаквилином в сочетании с фоновой терапией наблюдались повышенные показатели трансаминаз или повышение активности аминотрансфераз со значением общего билирубина ≥2×верхней границы нормы (см. раздел «Побочное действие»). Пациентов необходимо наблюдать в течение курса лечения в виду того, что наблюдалось медленное повышение уровня печеночных ферментов с постепенным увеличением в течение 24 недель. Необходимо контролировать появление симптомов и результаты лабораторных тестов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и билирубин) в начале терапии, ежемесячно в ходе лечения и при необходимости. В случае если АСТ и АЛТ в 5 раз превышает верхнюю границу нормы, необходимо пересмотреть режим лечения, а также необходимо прекратить лечение бедаквилином и/или любую фоновую терапию гепатотоксическими препаратами.

В ходе лечения бедаквилином следует избегать прием других гепатотоксических лекарственных препаратов и алкоголя, особенно пациентам с ослабленной функцией печени.

Педиатрические пациенты

Предполагается, что у подростков с массой тела от 30 до 40 кг средняя экспозиция будет выше по сравнению со взрослыми пациентами (см. подраздел «Фармакокинетика»). Это может быть связано с повышенным риском удлинения интервала QT или гепатотоксичности.

Совместное применение с другими лекарственными препаратами

Индукторы CYP3A4

Бедаквилин метаболизируется цитохромом CYP3A4. Совместный прием бедаквилина с лекарственными средствами, являющимися индукторами CYP3A4, может привести к снижению плазменной концентрации бедаквилина и уменьшить терапевтический эффект. Следовательно, необходимо избегать систематического совместного применения бедаквилина с умеренными или сильными индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Ингибиторы CYP3A4

Совместный прием бедаквилина с лекарственными средствами, являющимися умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, может привести к усилению системного воздействия бедаквилина, что может увеличить риск нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Следовательно, необходимо избегать систематического совместного применения бедаквилина и умеренных или сильных ингибиторов CYP3A4 последовательно в течение 14 дней. При необходимости такого совместного применения, рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и показателей трансаминаз.

Применение бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов

Клинические данные по безопасности и эффективности применения бедаквилина совместно с антиретровирусными препаратами отсутствуют.

Клинические данные по эффективности бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов, не подвергающихся антиретровирусной терапии (АРТ), ограничены. У всех пациентов, участвующих в исследовании, количество клеток CD4+ превышало значение 250×10⁶ клеток/л (N = 22; см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы

Препарат Сиртуро содержит лактозу. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данное лекарственное средство.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС (например, головокружение) на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций (см. раздел «Побочное действие»).

Таблетки 100 мг.

По 188 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия, 450077, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Тел./факс: (347) 272-92-85,

www.pharmstd.ru

2 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.