Cytuvin

1 мл концентрата содержит:

Действующее вещество:

Винорелбина дитартрат (винорелбина тартрат) 13,85 мг,

эквивалентно винорелбину основанию 10,0 мг;

Вспомогательное вещество:

Вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Распределение

Объем распределение винорелбина высокий составляет в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5–39,7 л/кг), что свидетельствует об экстенсивном распределении винорелбина в тканях.

Связывание с белками плазмы незначительное — 13,5%. Винорелбин в больших количествах связывается с клетками крови, особенно с тромбоцитами (78%).

Наблюдается значительный захват винорелбина легочной тканью, где достигается концентрация в 300 раз выше, чем в плазме. Винорелбин не обнаруживается в тканях головного мозга.

Метаболизм

Винорелбин биотрансформируется в печени под действием изофермента CYP3A4 цитохрома P₄₅₀. Все метаболиты идентифицированы и являются неактивными, за исключением 4‑О‑деацетилвинорелбина, являющегося основным метаболитом в плазме крови. Сульфо- и глюкуроновые конъюгаты не выявлены.

Выведение

Средний период полувыведения (T_1/2) винорелбина в конечной фазе элиминации составляет около 40 часов (27,7–43,6). Системный клиренс винорелбина высокий и приближается к скорости кровотока в печени, составляет в среднем 0,72 л/ч/кг (0,32–1,26 л/ч/кг). Винорелбин преимущественно выводится с желчью в неизмененном виде и в виде метаболитов. Почками выводится менее 20% введенной внутривенно дозы, в основном, в виде исходного вещества.

Винорелбин — противоопухолевое средство растительного происхождения из группы полусинтетических винкаалкалоидов, выделенное из растения рода Vinca (барвинок). Нарушает полимеризацию тубулина в процессе клеточного митоза. Блокирует митоз клеток на стадии метафазы G2‑M, вызывая гибель клеток во время интерфазы или при последующем митозе. Действует преимущественно на митотические микротрубочки; при применении в высоких дозах оказывает влияние на аксональные микротрубочки. Эффект спирализации тубулина, вызываемый винорелбином, выражен слабее, чем у винкристина.

–        Немелкоклеточный рак легкого;

–        Распространенный рак молочной железы;

–        Гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

–        Гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата;

–        Исходное абсолютное число нейтрофилов <1500 клеток/мкл крови;

–        Исходное число тромбоцитов <100000 клеток/мкл крови;

–        Инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2‑х недель;

–        Совместное применение с вакциной против желтой лихорадки;

–        Беременность и период грудного вскармливания;

–        Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

С осторожностью

Препарат Цитувин^® следует применять с осторожностью в следующих случаях:

–        у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени;

–        при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторам протеазы, лапатинибом. Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»;

–        у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов).

Беременность

Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод.

Препарат Цитувин^® противопоказан во время беременности.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания.

Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат Цитувин^® противопоказан в период грудного вскармливания.

Вводить строго внутривенно.

Интратекальное введение может привести к летальному исходу, оно категорически запрещено!

Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций.

Приготовленный раствор вводят в виде 6–10 минутной инфузии.

Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены.

Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач.

Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа.

Режим монотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25–30 мг/м² один раз в неделю.

Режим комбинupованной химиотерапии

Стандартная доза препарата составляет 25–30 мг/м², но частота введения уменьшается — в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели — в зависимости от протокола противоопухолевой терапии.

Коррекция режима дозирования при гематологической токсичности

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100000 клеток/мкл крови очередное введение препарата Цитувин^® откладывают до восстановления их исходного количества.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)

Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов.

Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены.

Препарат Цитувин^® противопоказан детям.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м² и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата Цитувин^® при применении у пациентов данной группы.

Инструкции по введению раствора для инфузий

Подготовка к введению и введение препарата Цитувин^® должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук. Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата Цитувин^® необходимо убедиться в том, что игла или катетер точно установлены в вене. При экстравазации следует немедленно прекратить введение, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды.

Хранение готового раствора для инфузий

С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте.

Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно-профилактического учреждения.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000; неизвестно — единичные постмаркетинговые сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: бактериальные, вирусные и грибковые инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении.

Нечасто: тяжелый сепсис с органной недостаточностью; септицемия.

Очень редко: осложненная септицемия (в некоторых случаях — с летальным исходом).

Неизвестно: нейтропенический сепсис.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: миелосупрессия, приводящая в основном к нейтропении (является обратимой, количество нейтрофилов восстанавливается в течение 5–7 дней, не кумулятивна); анемия.

Часто: тромбоцитопения.

Неизвестно: фебрильная нейтропения; панцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: системные аллергические реакции (анафилаксия, анафилактический шок или реакции анафилактоидного типа).

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Редко: тяжелая гипонатриемия.

Частота неизвестна: анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: неврологические нарушения, включая снижение или потерю сухожильных рефлексов. Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии.

Нечасто: тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, обычно обратимые.

Нарушения со стороны сердца

Редко: ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, в некоторых случаях — с летальным исходом).

Очень редко: тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: снижение артериального давления, повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей.

Редко: снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка, бронхоспазм.

Редко: интерстициальная пневмония (в некоторых случаях — с летальным исходом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: стоматит, тошнота, рвота, запор (в некоторых случаях приводит к паралитической кишечной непроходимости).

Часто: диарея (обычно средней степени тяжести).

Редко: паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника); панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз без клинической симптоматики.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция, обычно умеренной степени.

Редко: генерализованные кожные реакции.

Частота неизвестна: эритема на ладонях и стопах.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в височно-нижнечелюстном суставе, миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: реакции в месте введения могут включать эритему, жгучую боль, изменение цвета вены и флебит в месте введения (3–4 степени: 3,7% при монотерапии препаратом Цитувин^®).

Часто: астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли.

Редко: некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов

Совместное применение противопоказано:

С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом.

Совместное применение не рекомендуется:

С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования.

Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из‑за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения).

Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического препарата вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности — применение альтернативных антибиотиков.

Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического препарата вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности — коррекция дозы антимитотического препарата.

При совместном применении принять во внимание:

Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома.

Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов

Совместное применение не рекомендуется:

Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени.

Совместное применение с осторожностью:

Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического препарата вследствие снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности — корректировка дозы антимитотического препарата.

При совместном применении принять во внимание:

Митомицин C: повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов.

Индукторы и ингибиторы P‑гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для P‑гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении препарата Цитувин^® с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка.

Взаимодействия, характерные для винорелбина

Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций.

В метаболизме винорелбина участвует изофермент CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови.

Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких курсов лечения. Однако частота случаев гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в режиме монотерапии.

В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении 3/4 степени. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м² в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью.

Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина.

Фармацевтическое взаимодействие

Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Цитувин^® с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения.

Симптомы

Основным токсическим эффектом вследствие передозировки является подавление функции костного мозга, иногда — в сочетании с инфекцией, лихорадкой, паралитической кишечной непроходимостью и нарушением функции печени.

Неотложная помощь

В случае передозировки необходима госпитализация и тщательный мониторинг функций жизненно важных органов. Должны быть предприняты соответствующие меры — переливание крови, введение антибиотиков, факторов роста. Рекомендуется мониторирование функции печени.

Антидот

Специфический антидот не известен.

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено!

Применять только по назначению врача.

Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата Цитувин^®. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина.

Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5–7 дней. Если количество нейтрофилов составляет ниже 1500 клеток/мкл и(или) количество тромбоцитов — ниже 100000 клеток/мкл, введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества.

В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата.

При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности.

Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Препарат Цитувин^® не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени.

Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.

Влияние на фертильность

Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата Цитувин^®, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии.

Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом Цитувин^®.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Специальных исследований по влиянию препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось. Тем не менее, пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, если они испытывают побочные реакции, способные повлиять на выполнение этой деятельности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл.

По 1 мл или 5 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip‑off». На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 1 флакону (по 1 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки полимерной. По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

По 1 флакону (по 5 мл препарата) вместе с инструкцией по применению в пачку из картона. По 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке из пленки полимерной. 1 или 2 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Отпускают по рецепту.

Владелец регистрационного удостоверения

ЗАО «БИОКАД», Россия

198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.

Производитель

ЗАО «БИОКАД», Россия

143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее.

Организация, принимающая претензии потребителей

ЗАО «БИОКАД», Россия

198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, лит. А.

Тел.: +7 (812) 380-49-33.

Факс: +7 (812) 380-49-34.

E‑mail: biocad@biocad.ru

Информацию о развитии нежелательных реакций направлять по адресу: safety@biocad.ru

2 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.