Penemera

1 флакон содержит:

Действующее вещество:

Меропенема тригидрат 570,4 мг или 1140,8 мг, что соответствует меропенему* 500,0 мг или 1000,0 мг;

Вспомогательное вещество:

Натрия карбонат 103,9 мг или 207,8 мг.

* из расчета содержания 876 мкг меропенема в 1 мг меропенема тригидрата.

Кристаллический порошок от белого до светло-желтого цвета.

При внутривенном введении (в/в) 250 мг меропенема в течение 30 мин максимальная концентрация (С_max) составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг — около 23 мкг/мл, для дозы 1 г — около 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг — С_max около 52 мкг/мл, 1 г — около 112 мкг/мл. С_max в плазме крови при в/в введении 1 г препарата в течение 2 мин, 3 мин и 5 мин составили 110, 91 и 94 мкг/мл, соответственно. Через 6 ч после в/в введения 500 мг уровень меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и менее.

При многократном введении меропенема с интервалом в 8 ч пациентам с нормальной функцией почек аккумуляции препарата не наблюдается. У здоровых пациентов период полувыведения (T_1/2) составляет 1 ч.

Связь с белками плазмы крови не зависит от концентрации и составляет приблизительно 2%.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, включая легкие, бронхиальный секрет, желчь, цереброспинальную жидкость, органы малого таза, кожу, фасциальную, мышечную ткань и перитонеальный экссудат, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Период полувыведения (Т_1/2) у детей до 2 лет приблизительно 1,5–2,3 ч. В диапазоне доз 10–40 мг/кг у детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров.

70% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 12 ч, другие 28% в качестве неактивного метаболита, 2% выводится кишечником. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг.

При режимах введения 500 мг каждые 8 ч или 1 г каждые 6 ч не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и моче у добровольцев с нормальной функцией печени.

Меропенем выводится из организма с помощью гемодиализа и гемофильтрации.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК), поэтому необходима коррекция дозы.

У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. Отсутствует необходимость коррекции дозы у пожилых пациентов, за исключением случаев умеренной и тяжелой почечной недостаточности.

У пациентов с заболеванием печени фармакокинетика меропенема не изменяется.

Антибиотик для парентерального применения из группы карбапенемов, относительно устойчив к действию дегидропептидазы-1 (ДГП-1) человека, в связи с чем не требует дополнительного использования ингибитора ДГП-1.

Оказывает бактерицидное действие. Меропенем взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками (ПСБ) на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки бактерий, что в итоге вызывает их гибель.

Механизм развития резистентности

Резистентность бактерий к меропенему может развиваться вследствие снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи с уменьшением количества пориновых каналов), снижения сродства к целевым ПСБ, увеличения эффлюкса и выработки бета-лактамаз, способных гидролизовать карбапенемы.

Перекрестной резистентности между меропенемом и препаратами, относящихся к классу хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов нет. Тем не менее, бактерии могут обладать невосприимчивостью к более чем одному классу антибактериальных препаратов, когда механизм, приводящий к этой резистентности, включает снижение проницаемости внешней мембраны и/или работу эффлюксных насосов.

Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергетически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает пост-антибиотическим эффектом.

Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов микроорганизмов.

Патогены, чувствительные к меропенему:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis¹ (за исключением ванкомицин-устойчивых штаммов), Staphylococcus aureus (метициллинчувствительный)² род Staphylococcus (метициллинчувствительный), включая Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae группы В, группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, and S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes группы A.

Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Грамположительные анаэробы:

Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, род Peptostreptococcus (включая P. micros, P. anaerobius, P. magnus).

Грамотрицательные анаэробы:

Bacteroides сассае, Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.

Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecium¹.

Грамотрицательные аэробы:

Род Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

Патогены, обладающие природной резистентностью:

Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonas maltophilia, род Legionella.

Другие возбудители:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae.

¹     возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью;

²     все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.

Меропенем показан для лечения при следующих инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

·      Инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмония, включая внутрибольничную);

·      Интраабдоминальные инфекции (в т.ч. осложненный аппендицит, перитонит);

·      Инфекции мочевыводящей системы (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);

·      Инфекции органов малого таза, такие как эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза, а также пельвиоперитонит;

·      Инфекции кожи и мягких тканей;

·      Бактериальный менингит;

·      Септицемия;

·      Эмпирическое лечение (в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми лекарственными средствами) при подозрении на инфекцию у взрослых пациентов с фебрильной нейтропенией.

Эффективность препарата доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

·      Гиперчувствительность к меропенему или любому из компонентов препарата;

·      Гиперчувствительность к другим препаратам группы карбапенемов;

·      Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к другим бета-лактамным антибиотикам (например, к пенициллинам или цефалоспоринам);

·      Беременность;

·      Период грудного вскармливания;

·      Детский возраст до 3-х месяцев.

С осторожностью

·      При одновременном применении с нефротоксичными препаратами;

·      Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.

Безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развитие плода.

Применение меропенема во время беременности противопоказано.

Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меропенем не должен применяться в период грудного вскармливания. При необходимости применения меропенема в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Взрослые

Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;

1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии;

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов;

При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.

Безопасность приема дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	Доза (на основе единицы дозы 500 мг, 1 г, 2 г)	Частота введения
26–50	одна единица дозы	каждые 12 часов
10–25	0,5 единицы дозы	каждые 12 часов
< 10	0,5 единицы дозы	каждые 24 часа

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение меропенемом, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.

В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.

Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекция дозы.

Дети

Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10–20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

У детей массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.

При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.

Безопасность приема дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек.

Метод введения

Меропенем для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин либо в виде внутривенной инфузии в течение 15–30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости.

Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3-х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.

Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций меропенем следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25 °С и в течение 16 ч при хранении в холодильнике (2–8 °С), если для его приготовления была использована стерильная вода для инъекций.

Для приготовления раствора для внутривенных инфузий меропенем следует растворить 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий либо 5% раствором декстрозы (глюкозы) для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл. Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 ч при температуре до 25 °С и в течение 24 ч при хранении в холодильнике (2–8 °С), если для его приготовления был использован 0,9% раствор хлорида натрия для инфузий. Раствор, приготовленный с использованием 5% раствора декстрозы, должен быть использован немедленно.

Раствор меропенема не должен замораживаться.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.

В целом меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.

По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*

Часто: тромбоцитоз;

Нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения;

Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз;

Очень редко: гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, парестезии, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**;

Редко: судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови;

Нечасто: запор**, холестатический гепатит**;

Очень редко: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, кожный зуд, крапивница;

Очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз;

Частота неизвестна: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: ангионевротический отек, проявления анафилаксии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень редко: сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, инфаркт миокарда**, снижение или повышение артериального давления (АД)**, тромбоэмболия ветвей легочной артерии**.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: повышение концентрации креатинина и мочевины в крови.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Нечасто: одышка**.

Прочее

Часто: местные реакции — воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения;

Редко: вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта.

* Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

** Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена. Побочные эффекты были выявлены в исследовании, включавшем 2904 иммунокомпетентных взрослых пациентов, получавших терапию меропенемом в дозе 500 мг или 1000 мг каждые 8 часов для лечения инфекций, не затрагивающих центральную нервную систему. У 36-ти пациентов терапия была прекращена вследствие развития нежелательных явлений, в 5-ти случаях не исключена связь летального исхода с проводимой терапией. На фоне тяжелого состояния пациентов, многочисленных заболеваний и множественной сопутствующей терапии другими лекарственными препаратами, не представлялось возможным сделать вывод о связи побочного эффекта с терапией меропенемом.

Пробенецид конкурентно угнетает почечную экскрецию меропенема и таким образом увеличивает период полувыведения и плазменную концентрацию меропенема. В связи с этим совместное применение пробенецида и меропенема не рекомендуется.

Возможное воздействие меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Однако, учитывая низкую связь с белками плазмы крови (около 2%), можно предположить, что взаимодействия с другими препаратами быть не должно.

Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием препарата Пенемера^® и препаратов вальпроевой кислоты.

В связи с возможным усилением эффекта пероральных антикоагулянтов (например, варфарина) во время одновременного применения с антибиотиками и некоторое время после его прекращения рекомендуется как можно чаще контролировать показатели международного нормализованного отношения (МНО).

Специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях (за исключением пробенецида) нет.

Применение меропенема во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий.

Возможна случайная передозировка, в частности у пациентов с нарушениями функции почек, если доза не была скорректирована.

При передозировке лечение симптоматическое.

У пациентов с нормальной функцией почек происходит быстрое выведение препарата через почки. Меропенем и его метаболит выводятся из организма с помощью гемодиализа.

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Пенемера^®.

Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее, рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность возбудителя к антибактериальным препаратам.

В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, возможно развитие псевдомембранозного колита, тяжесть которого может варьировать от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения препарата Пенемера^®. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить препарат и назначить специфическое лечение.

Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами и цефалоспоринами). Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе с летальным исходом) при использовании препарата Пенемера^®, как и при применении других бета-лактамных антибиотиков. Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Препарат Пенемера^® должен с осторожностью применяться у пациентов с указаниями в анамнезе на подобные явления. Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.

Как и в случае применения других антибиотиков, на фоне применения меропенема возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за состоянием пациента.

В период применения меропенема необходимо тщательно мониторировать показатели функции печени ввиду риска развития гепатотоксических эффектов (нарушение функции печени с холестазом и цитолизом). Лечение пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности некоторых возбудителей (Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) может варьировать в зависимости от региона и времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у специалиста.

Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллинрезистентным стафилококком, не рекомендуется.

При применении карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.

Во время лечения меропенемом могут отмечаться положительные результаты при проведении прямой или непрямой пробы Кумбса.

Пациенты, придерживающиеся диеты с ограничением потребления натрия, должны быть проинформированы о том, что препарат Пенемера^® в дозе 500 мг содержит около 2,0 ммоль натрия, а в дозе 1000 мг — около 4,0 ммоль натрия.

Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения препаратом Пенемера^® необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений, как головная боль, парестезия и судороги, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг, 1000 мг

Первичная упаковка

По 500 мг меропенема помещают во флаконы из прозрачного стекла (тип I, Евр.Ф.) вместимостью 20 мл, укупоренные серыми резиновыми галобутиловыми пробками (Евр.Ф.), обжатыми алюминиевыми колпачками («flip-off») с защитной пластиковой крышкой голубого цвета.

По 1000 мг меропенема помещают во флаконы из прозрачного стекла (тип I, Евр.Ф.) вместимостью 30 мл, укупоренные серыми резиновыми галобутиловыми пробками (Евр.Ф.), обжатыми алюминиевыми колпачками («flip-off») с защитной пластиковой крышкой красного цвета.

Вторичная упаковка

По 10 флаконов помещают в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

По рецепту.

Держатель РУ: Сандоз д.д., Веровшкова 57, 1000 Любляна, Словения.

Произведено: Савиор Лайфтек Корпорейшн, ул. Ке-Жонг 29, Чунань Чен, уезд Мяоли 35053, Тайвань.

Претензии потребителей направлять в ЗАО «Сандоз»:

125315, г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3;

Телефон: (495) 660-75-09; факс: (495) 660-75-10.

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 30 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.