Действующее вещество

4-Нитро-N-[(1RS)-1-(4-фторфенил)-2-(1-этилпиперидин-4-ил)этил]бензамида гидрохлорид 1 мг;

Вспомогательные вещества

Лимонной кислоты моногидрат 0,33 мг; натрия цитрата дигидрат 6,49 мг; полисорбат-80 (твин-80) 2 мг; вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачная слегка желтоватая жидкость

Препарат Рефралон^® при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен.

Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NO₂-группы до NH₂ с последующим ацетилированием.

При внутривенном введении препарат выводится почками, как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует.

Специальных исследований по оценке фармакокинетики препарата Рефралон^® у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени не проводилось.

Основным механизмом действия препарата Рефралон^® является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Препарат Рефралон^® не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовентрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U.

Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT (QTc) — основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6–7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от дозы и индивидуальной реакции пациента.

В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма.

Купирование фибрилляции и трепетания предсердий, в том числе для медикаментозной кардиоверсии персистирующей (длительностью более 7 суток) формы этих аритмий.

-        врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 стандартных отведениях более 440 мс;

-        брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС <50 уд. в мин или паузы >3 сек, зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;

-        синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции электрокардиостимулятором;

-        атриовентрикулярная блокада II–III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии электрокардиостимулятора;

-        гипокалиемия, гипомагниемия;

-        возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

-        острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены);

-        декомпенсированная или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III–IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены);

-        бронхиальная астма, тяжелая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены);

-        беременность и период грудного вскармливания;

-        прием антиаритмических препаратов класса III и соталола;

-        прием сердечных гликозидов;

-        противопоказания к восстановлению синусового ритма.

С осторожностью

-        при нарушении функции печени;

-        при нарушении функции почек;

-        у пациентов пожилого возраста;

-        атриовентрикулярная блокада I степени;

-        ХСН I–II ФК по классификации NYHA;

-        у пациентов, постоянно принимающих антиаритмические препараты класса Ic, бета‑адреноблокаторы и недигидропиридиновые блокаторы «медленных» кальциевых каналов (рекомендуется пропустить как минимум один прием поддерживающей антиаритмической терапии);

-        у пациентов с синдромом Бругада;

-        у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами‑дефибрилляторами.

В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата Рефралон^® не рекомендуется при беременности. Сведения о проникновении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период грудного вскармливания, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Только для внутривенного введения.

Введение препарата Рефралон^® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc.

Перед применением препарат Рефралон^® необходимо развести в 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Введение препарата проводится в виде трех последовательных этапов:

-        введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2–3 мин;

-        при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);

-        при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:

-        восстановления синусового ритма;

-        урежения ЧСС <50 уд./мин;

-        увеличения длительности интервала QT >500 мс;

-        развития проаритмических эффектов.

В случае рецидивирования фибрилляции предсердий после восстановления синусового ритма и при отсутствии противопоказаний возможно повторное введение препарата Рефралон^®, при этом максимальная суммарная суточная доза препарата (с момента первого введения препарата) не должна превышать 30 мкг/кг массы тела.

Частота возникновения нежелательных лекарственных реакций определена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10), нечасто (>1/1000, ≤1/100), редко (>1/10000, ≤1/1000), очень редко (менее 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто — увеличение длительности интервала QT >500 мс; часто — появление желудочковых нарушений ритма сердца; нечасто — снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин.

Лабораторные и инструментальные данные:

Редко — повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Редко — во время введения препарата возможно появление «ощущения жара».

Пациента следует предупредить о необходимости сообщить врачу, о каких-либо необычных ощущениях во время введения препарата.

Противопоказано сочетание препарата Рефралон^® с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:

-        антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид);

-        антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, амиодарон, дронедарон, ибутилид, бретилия тозилат);

-        прочие антиаритмические препараты (соталол, флекаинид);

-        другие (не антиаритмические) лекарственные средства, такие           как:

·         нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол); сертиндол, пимозид;

·         антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам);

·         антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, спирамицин), ко‑тримоксазол;

·         противогрибковые средства — азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);

·         противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);

·         противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении);

·         антиангиналъные средства (ранолазин, бепридил);

·         противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);

·         противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);

·         средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд);

·         антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);

·         прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол).

Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата Рефралон^® на фоне приема бета- адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем). Рекомендуется пропустить прием поддерживающей терапии перед применением препарата Рефралон^®.

Симптомы

Возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50 уд./мин), увеличение длительности интервала QT >500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5%.

Лечение

При возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости — проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина.

Специфического антидота не существует.

Введение препарата Рефралон^® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервала QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12 стандартных отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc.

Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высоки.

При необходимости купирования фибрилляции или трепетания предсердий длительностью более 48 ч или длительность которой неизвестна, необходимо предварительное назначение антикоагулянтной терапии в течение не менее трех недель перед восстановлением ритма (возможно назначение на менее продолжительный срок в случае проведения чреспищеводного эхокардиографического исследования перед восстановлением ритма). После восстановления ритма в этом случае антикоагулянтная терапия должна быть продолжена не менее четырех недель. Пациентам с высоким риском кардиоэмболических осложнений фибрилляции предсердий, имеющим 2 и более балла по шкале CHA2DS2-Vasc показан постоянный прием антикоагулянтов.

Опыт применения препарата Рефралон^® у пациентов с клапанной фибрилляцией предсердий, а также у пациентов с фибрилляцией предсердий, возникшей в остром периоде после операций на сердце, отсутствует.

В случае сохранения фибрилляции предсердий после применения препарата Рефралон^® возможно проведение электроимпульсной терапии с целью купирования аритмии. Принимая во внимание длительность действия препарата Рефралон^® (у некоторых пациентов (около 10%) отмечалось отсроченное восстановление синусового ритма через 6–24 ч после применения препарата Рефралон^®), а также во избежание взаимодействия применяемых при оказании анестезиологического пособия средств с препаратом Рефралон^®, проведение электроимпульсной терапии рекомендуется отложить на срок до 24 ч от начала применения препарата Рефралон^®.

Принимая во внимание электрофизиологические эффекты препарата Рефралон^®, его применение у пациентов с синдромом Бругада возможно (с осторожностью). Однако опыт применения препарата Рефралон^® у этой категории пациентов в настоящее время отсутствует.

В настоящее время отсутствует достоверная информация о наличии или отсутствии влияния препарата Рефралон^® на пороги стимуляции и детекции имплантированных электрокардиостимуляторов и кардиовертеров‑дефибрилляторов. Несмотря на то, что при оценке электрофизиологических эффектов препарата Рефралон^® в ходе клинических исследований повышения порогов стимуляции не отмечалось, применение препарата Рефралон^® у пациентов с имплантированными электрокардиостимуляторами и кардиовертерами-дефибрилляторами должно производиться с осторожностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Сведения о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг/мл.

По 2 мл в ампулы бесцветного стекла с точкой или кольцом надлома. По 3 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной.

1 контурная ячейковая упаковка с 3 ампулами или 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок с 5 ампулами вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Отпуск только для кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений.

Производитель/ Организация, принимающая претензии потребителей

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России).

Адрес места производства:

121552, г. Москва, ул. Черепковская 3-я, д. 15А, стр. 24, стр. 25, стр. 48

Тел./факс (499) 149-02-13.

Претензии потребителей направлять в адрес ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России

121552, г. Москва, ул. Черепковская 3-я, д. 15А

Тел./факс (499) 149-02-13.

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, ампула: 3 года

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, ампула: 2 года

Хранить в недоступном для детей месте.

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, ампула: В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения, ампула: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.