Elaprase

1 мл концентрата содержит:

Действующее вещество:

Идурсульфаза 2,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Натрия хлорид 8,0 мг, натрия гидрофосфата гептагидрат 0,99 мг, натрия дигидрофосфата моногидрат 2,25 мг, полисорбат-20 0,0002 мл, вода для инъекций до 1,0 мл.

Прозрачный или слабо опалесцирующий бесцветный раствор.

Механизм поглощения идурсульфазы опосредован селективным связыванием с маннозо-6-фосфатными рецепторами. До интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, тем самым ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфазы происходит путем белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот, таким образом, нарушение функции почек или печени не влияет на фармакокинетические параметры идурсульфазы.

Фармакокинетические параметры, определенные в течение первой инфузии на первой неделе исследования ТКТ024 (в группе, получавшей препарат в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю) и в исследовании HGT-ELA-038, представлены в Таблице 2 в зависимости от возраста и в Таблице 3 в зависимости от массы тела пациента.

Таблица 2. Параметры фармакокинетики, измеренные на первой неделе исследований ТКТ024 и HGT-ELA-038, в зависимости от возраста

	Исследование
	HGT-ELA-038	ТКТ024
Возраст (лет)	1,4–7,5 (n=27)	5–11 (n=11)	12–18 (n=8)	> 18 (n=9)
Сmax (мкг/мл) среднее ± SD	1,3 ± 0,8	1,6 ± 0,7	1,4 ± 0,3	1,9 ± 0,5
AUC0–∞ (мин*мкг/мл) среднее ± SD	224,3 ± 76,9	238 ± 103,7	196 ± 40,5	262 ± 74,5
Клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD	2,4 ± 0,7	2,7 ± 1,3	2,8 ± 0,7	2,2 ± 0,7
Vss (мл/кг) среднее ± SD	394 ± 423	217 ± 109	184 ± 38	169 ± 32

SD — стандартное отклонение

V_ss — кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Пациенты в исследованиях ТКТ024 и HGT-ELA-038 были стратифицированы по массе тела на пять категорий, как представлено в Таблице 3:

Таблица 3. Параметры фармакокинетики, измеренные на первой неделе исследований ТКТ024 и HGT-ELA-038, в зависимости от массы тела

Масса тела (кг)	< 20 (n=17)	≥ 20 и < 30 (n=18)	≥ 30 и < 40 (n=9)	≥ 40 и < 50 (n=5)	≥ 50 (n=6)
Сmax (мкг/мл) среднее ± SD	1,2 ± 0,3	1,5 ± 1,0	1,7 ± 0,4	1,7 ± 0,7	1,7 ± 0,7
AUC0–∞ (мин*мкг/мл)	206,2 ± 33,9	234,3 ± 103,0	231,1 ± 681,0	260,2 ± 113,8	251,3 ± 86,2
Клиренс (мл/мин/кг) среднее ± SD	2,5 ± 0,5	2,6 ± 1,1	2,4 ± 0,6	2,4 ± 1,0	2,4 ± 1,1
Vss (мл/кг)	321 ± 105	397 ± 528	171 ± 52	160 ± 59	181 ± 34

SD — стандартное отклонение

V_ss— кажущийся объем распределения в равновесном состоянии

Больший кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) был отмечен в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом, не было отмечено явной зависимости между системной экспозицией или клиренсом идурсульфазы и возрастом или массой тела.

Механизм действия

Синдром Хантера представляет собой Х-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы. Функцией идуронат-2-сульфатазы является катаболизм гликозамингликанов (ГАГ) дерматансульфата и гепарансульфата путем разрушения олигосахарид-связанных сульфатных половинок. В связи с отсутствием или наличием дефектного фермента идуронат-2-сульфатазы у пациентов с синдромом Хантера гликозамингликаны прогрессивно накапливаются в лизосомах клеток, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушению тканей и нарушению функции органов.

Идурсульфаза — это очищенная форма лизосомального фермента идуронат-2-сульфатазы, полученная на линии клеток человека, обеспечивающей профиль гликозилирования, аналогичный естественному профилю фермента. Идурсульфаза секретируется в виде гликопротеина, состоящего из 525‑аминокислотных остатков, и содержит 8 N-связанных гликозилированных участков, которые занимают цепочки сложных, гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержанием маннозы.

Молекулярная масса идурсульфазы составляет примерно 76 кДальтон.

Элапраза^®, вводимая внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатные остатки (М6Ф) на олигосахаридных цепях позволяют ферменту специфически связываться с М6Ф‑рецепторами на клеточной поверхности, что приводит к интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и последующему катаболизму накопленных ГАГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность препарата Элапраза^® была продемонстрирована в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых и детей старше 5 лет (ТКТ008 и ТКТ024) и одном открытом исследовании безопасности у детей от 16 месяцев до 7,5 лет (HGT-ELA-038).

В общей сложности 108 пациентов мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования, 106 из них продолжили терапию в ходе двух открытых расширенных исследований.

Исследование ТКТ024

В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в течение 52 недель 96 пациентов в возрасте от 5 лет до 31 года получали препарат Элапраза^® в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю (n=32) или 0,5 мг/кг один раз в две недели (n=32), или плацебо (n=32). В исследование были включены пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента идуронат-2-сульфатазы, долей прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких (ЖЕЛ) <80% и широким диапазоном клинической выраженности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности являлся двухкомпонентный комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за шесть минут (6-минутный тест ходьбы или 6‑МТ), в качестве показателя выносливости, и процент прогнозируемой форсированной ЖЕЛ в качестве показателя функции легких. Этот критерий существенно различался у пациентов в группах еженедельного лечения и плацебо (р=0,0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводился по отдельным компонентам первичного комбинированного критерия, абсолютным изменениям форсированной ЖЕЛ, изменениям концентрации ГАГ в моче, размеров печени и селезенки, объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) и изменениям массы левого желудочка (МЛЖ). Результаты исследования представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Результаты базового клинического исследования препарата Элапраза^® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю (Исследование ТКТ024).

Критерий оценки	52 недели терапии 0,5 мг/кг один раз в неделю
	Маргинально взвешенный (ОМ) (среднее (SE))		Среднее изменение в группе лечения по сравнению с группой плацебо	P-значение (по сравнению с плацебо)
	Идурсульфаза	Плацебо
Комбинированный критерий (6-МТ и % ЖЕЛ)	74,5 (4,5)	55,5 (4,5)	19,0 (6,5)	0,0049
6-МТ (м)	43,3 (9,6)	8,2 (9,6)	35,1 (13,7)	0,0131
% прогнозируемой ЖЕЛ	4,2 (1,6)	-0,04 (1,6)	4,3 (2,3)	0,0650
ЖЕЛ, абсолютный объем (л)	0,23 (0,04)	0,05 (0,04)	0,19 (0,06)	0,0011
Концентрация ГАГ в моче (мкг ГАГ/мг креатинина)	-223,3 (20,7)	52,23 (20,7)	-275,5 (30,1)	<0,0001
% изменения размеров печени	-25,7 (1,5)	-0,5 (1,6)	-25,2 (2,2)	<0,0001
% изменения размеров селезенки	-25,5 (3,3)	7,7 (3,4)	-33,2 (4,8)	<0,0001

В целом у 11 пациентов из 31 (36%) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами из 31 (16%) в группе плацебо повысились значения ОФВ1, по крайней мере, на 0,02 л во время или перед окончанием исследования, что указывает на дозозависимое уменьшение обструкции дыхательных путей. У пациентов в группе еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ1 на момент завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже верхней границы нормы (определялась как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) у 50% пациентов, получавших еженедельную терапию.

У 80% (у 20 из 25 пациентов) с гепатомегалией в начале исследования, еженедельно получавших лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печени к концу исследования до нормы.

В группе еженедельной терапии у 3-х из 9 пациентов исходно увеличенные размеры селезенки восстановились к концу исследования до нормы.

Примерно у половины пациентов из группы еженедельной терапии (15 из 32, 47%) выявлена гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась как индекс МЛЖ > 103 г/м². У 6 (40%) из этих пациентов нормализовалась масса левого желудочка к концу исследования.

Все пациенты еженедельно получали идурсульфазу в течение до 3,2 лет в рамках дополнительного расширенного исследования (ТКТ024ЕХТ).

У пациентов, при рандомизации еженедельно получавших идурсульфазу в рамках исследования ТКТ024, среднее максимальное улучшение дистанции, пройденной за шесть минут, наступило к Месяцу 20, а средняя доля прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достигла максимума к Месяцу 16.

У всех пациентов наблюдалось статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, в большинство моментов времени оценки от начала лечения (для пациентов, получавших идурсульфазу, началом являлось начало исследования ТКТ024, а для пациентов, получавших плацебо, началом являлась Неделя 53), при этом значимые среднее и доля увеличения дистанции ходьбы варьировали от 13,7 м до 41,5 м (максимум к Месяцу 20) и от 6,4% до 13,3% (максимум к Месяцу 24), соответственно. В большинство моментов времени определения у пациентов, первоначально получавших еженедельную терапию в рамках исследования ТКТ024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя доля (в %) прогнозируемой форсированной ЖЕЛ достоверно увеличилась к Месяцу 16 у всех пациентов, хотя к Месяцу 36 она была схожа с исходным значением. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования (согласно измерениям доли прогнозируемой форсированной ЖЕЛ (в %)) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема форсированной ЖЕЛ в сравнении с исходным показателем были отмечены на большей части визитов при обобщенном анализе всех групп пациентов, а также при анализе отдельных групп в рамках исследования ТКТ024. Изменения средних значений составили от 0,07 л до 0,31 л, а изменения доли варьировали от 6,3% до 25,5% (максимум к Месяцу 30). Изменения средних значений и доли в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования ТКТ024.

Во время последнего визита в рамках исследования ТКТ024 у 21/31 пациентов из группы еженедельной терапии, 24/32 пациентов из группы лечения один раз в две недели и у 18/31 пациентов из группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже верхней границы нормы. Изменения концентрации ГАГ в моче были самыми ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче в начале исследования, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшения размеров печени и селезенки, наблюдавшиеся в конце исследования ТКТ024 (Неделя 53), сохранялись во время дополнительного исследования (ТКТ024ЕХТ) у всех пациентов вне зависимости от предыдущего распределения в группы. Размеры печени восстановились до нормальных к Месяцу 24 у 73% (52 из 71) пациентов, имевших гепатомегалию в начале исследования. Кроме того, размеры печени в среднем сократились в максимальной степени к Месяцу 8 у всех пациентов, ранее получавших лечение, при этом к Месяцу 36 наблюдалось незначительное увеличение размеров печени. Уменьшение размера печени не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител или нейтрализующих антител. В ходе исследования ТКТ024 размеры селезенки восстановились до нормальных к Месяцам 12 и 24 у 9,7% пациентов со спленомегалией, получавших еженедельную терапию.

В ходе исследования ТКТ024 средний индекс МЛЖ оставался стабильным в течение 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности в рамках исследований ТКТ024/024ЕХТ (см. раздел «Побочное действие») было выявлено у пациентов наличие либо миссенс-мутации, либо мутации со сдвигом рамки считывания/нонсенс мутации. У пациентов, получавших препарат Элапраза^® в течение 105 недель, уменьшение объема печени и селезенки, а также положительные изменения дистанции, пройденной за 6 минут, и показателей форсированной жизненной емкости легких, происходящие на фоне лечения, не зависели ни от статуса антител, ни от генотипа. У пациентов с наличием антител к идурсульфазе уменьшение концентрации ГАГ в моче было менее выраженным, чем у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие антител. Отдаленные последствия выработки антител для клинических показателей не определены.

Исследование HGT-ELA-038

Это открытое многоцентровое исследование инфузии идурсульфазы в одной группе пациентов мужского пола с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет, результаты которого оказались сопоставимыми с результатами исследования ТКТ024: концентрация ГАГ в моче снизилась на 60%, уменьшились размеры печени и селезенки. Данные эффекты проявились к 18 неделе и сохранялись до 53 недели. У пациентов с высоким титром антител к идурсульфазе снижение концентрации ГАГ в моче и уменьшение размеров печени и селезенки были менее выраженными.

Изучение генотипов пациентов в исследовании HGT-ELA-038

Пациентов классифицировали по следующим группам: миссенс-мутации (13), полная делеция/большая реаранжировка (8) и мутации со сдвигом рамки считывания/мутации сайта сплайсинга (5). Одного пациента не классифицировали.

У пациентов с генотипом с полной делецией/большой реаранжировкой наиболее часто вырабатывались высокие титры антител и нейтрализующих антител к идурсульфазе, что с большой долей вероятности приводило к подавлению ответа на терапию. Однако точно предсказать клиническую эффективность терапии в каждом индивидуальном случае на основании генотипа пациента или формирования антител к идурсульфазе оказалось невозможным.

Нет клинических данных о благоприятном влиянии идурсульфазы на неврологические проявления заболевания.

Доклинические данные по безопасности

По результатам стандартных доклинических исследований фармакологии безопасности, токсичности после однократного и повторного введения препарата, репродуктивной токсичности и токсического влияния на развитие эмбриона/плода и воздействия на мужскую фертильность, не установлено специфического риска для человека.

Исследования на животных не обнаружили прямого или опосредованного нежелательного влияния препарата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие.

В исследованиях, проведенных на животных, обнаружена экскреция идурсульфазы в молоко.

Элапраза^® показана для длительного лечения пациентов с синдромом Хантера (мукополисахаридозом II типа, МПС II).

Клинически выраженная или представляющая угрозу для жизни пациентов повышенная чувствительность к идурсульфазе или любому из вспомогательных веществ в тех случаях, когда симптомы не устраняются при проведении соответствующего лечения.

С осторожностью

Дети с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) в ответ на введение препарата имеют высокий риск образования антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител (см. раздел «Особые указания»).

Применение при беременности

Отсутствуют данные о применении идурсульфазы у беременных женщин. По результатам исследований, проведенных у животных, не выявлено прямого или косвенного нежелательного влияния препарата на репродуктивную функцию (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). В качестве меры предосторожности, предпочтительно избегать применения препарата Элапраза^® во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли идурсульфаза с грудным молоком. Данные, полученные у животных, подтвердили экскрецию идурсульфазы в молоко. Невозможно исключить риск для детей, получающих грудное вскармливание, поэтому решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении приема препарата Элапраза^® должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом Элапраза^® для кормящей.

Влияние на фертильность

В исследованиях репродуктивной функции самцов крыс не отмечено воздействий препарата Элапраза^® на фертильность.

Только для внутривенных инфузий.

Введение препарата Элапраза^® необходимо проводить под контролем врача или другого медицинского работника, который имеет опыт лечения пациентов с мукополисахаридозом II типа или другими наследственными нарушениями метаболизма.

Препарат Элапраза^® следует вводить внутривенно капельно в течение 3 часов в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю. Время введения можно постепенно уменьшить до 1 часа, если на фоне инфузий не развиваются нежелательные реакции.

Способ применения

Каждый флакон препарата Элапраза^® предназначен только для однократного применения и содержит 6 мг идурсульфазы в 3 мл раствора. Перед внутривенным введением концентрат препарата Элапраза^® необходимо развести 0,9% раствором натрия хлорида. Рекомендуется, чтобы инфузионная система для препарата Элапраза^® имела встроенный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Препарат Элапраза^® нельзя вводить через одну инфузионную систему вместе с другими лекарственными препаратами.

-     Следует определить количество флаконов, содержимое которых необходимо развести с учетом массы тела пациента и рекомендуемой дозы (0,5 мг/кг массы тела).

-     Запрещено использовать концентрат во флаконах, если концентрат изменил цвет или в нем обнаружены посторонние включения.

-     Не встряхивать.

-     Следует извлечь рассчитанный объем препарата Элапраза^® из соответствующего количества флаконов.

-     Развести необходимый объем препарата Элапраза^® в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузий. Необходимо обеспечить стерильные условия при подготовке растворов, так как Элапраза^® не содержит консервантов или бактериостатических веществ. После разведения раствор необходимо осторожно перемешать, не встряхивая.

Неиспользованный препарат или его остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Для пациентов, получавших инфузии препарата Элапраза^® в течение нескольких месяцев в стационаре, при условии хорошей переносимости, можно рассмотреть возможность проведения инфузий в домашних условиях. Введение препарата Элапраза^® в домашних условиях должно проводиться под наблюдением врача или другого медицинского работника.

Применение у особых групп пациентов

Применение у детей

У детей и подростков доза составляет 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю.

Применение у пожилых

Опыт применения препарата у пациентов старше 65 лет отсутствует.

Применение у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью

Опыт клинического применения препарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствует (см. раздел «Фармакодинамика»).

Нежелательные реакции, отмеченные у 32 пациентов в клиническом исследовании II/III фазы ТКТ024 (плацебо-контролируемое 52-недельное исследование) при применении препарата Элапраза^® в дозе 0,5 мг/кг массы тела один раз в неделю, почти во всех случаях были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто наблюдались реакции, связанные с инфузионным введением препарата, 202 из которых были отмечены у 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузий. В группе плацебо 128 инфузионных реакций были отмечены у 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Следовательно, более чем одна инфузионная реакция возможна при проведении любой однократной инфузии.

Приведенные выше цифры, вероятно, завышают настоящую частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции в группе плацебо были схожими по выраженности и проявлениям с реакциями в группе лечения. Наиболее частыми связанными с инфузией реакциями были реакции со стороны кожи (сыпь, зуд, крапивница и эритема), лихорадка, «приливы» крови к коже лица, свистящее дыхание, одышка, головная боль, рвота, боль в животе, тошнота и боль в груди. По мере продолжения терапии частота развития реакций, связанных с инфузией, снижалась.

Нежелательные реакции распределены по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10) или нечасто (≥1/1000 – <1/100). С учетом количества пролеченных пациентов развитие нежелательной реакции даже у одного пациента позволяет расценивать ее как частую. Также включены нежелательные реакции, отмеченные в пострегистрационном периоде применения идурсульфазы, с указанием в категории «частота неизвестна (невозможно установить частоту их возникновения по имеющимся данным)».

Нарушения со стороны иммунной системы:

Частота неизвестна — анафилактоидная/анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень часто — головная боль;

Часто — головокружение, тремор.

Нарушения со стороны сердца:

Часто — цианоз, аритмия, тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Очень часто — «приливы» крови к коже лица;

Часто — повышение артериального давления (АД), снижение АД.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто — свистящее дыхание, одышка;

Часто — гипоксия, бронхоспазм, кашель;

Нечасто — учащенное дыхание.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто — боль в животе, тошнота, диарея, рвота;

Часто — отек языка, диспепсия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто — крапивница, сыпь, зуд, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто — артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто — лихорадка, боль в груди;

Часто — припухлость в области инфузии, отек лица, периферический отек.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций:

Очень часто — реакции, связанные с инфузионным введением препарата.

Описание отдельных нежелательных реакций

В ходе исследований препарата Элапраза^® у 5 пациентов, получавших препарат в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно или через неделю, были отмечены серьезные нежелательные реакции. На фоне одной или нескольких инфузий у 4 пациентов развилась гипоксия, которая потребовала введения кислорода трем пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей (2 пациентам ранее проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, проявившаяся кратковременными судорогами, развилась у 1 пациента на фоне обострения инфекционного респираторного заболевания, и сопровождалась гипоксией во время введения препарата. У четвертого пациента с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно разрешилась после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведении предварительной подготовки пациентов (назначение низких доз глюкокортикостероидов. антигистаминных препаратов, ингаляций бета-адреномиметиков) эти явления повторно не развивались.

У пятого пациента с ранее выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы желудочковая экстрасистолия и тромбоэмболия легочной артерии.

После регистрации препарата получены сообщения о развитии анафилактоидных/ анафилактических реакций (см. раздел «Особые указания»).

У пациентов с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой) риск развития реакций, связанных с инфузионным введением препарата, повышен (см. раздел «Особые указания»).

Иммуногенность

В рамках 4-х проведенных исследований (ТКТ008, ТКТ018, ТКТ024/024ЕХТ) у 53/107 пациентов (50%) в различные сроки вырабатывались антитела класса IgG к идурсульфазе. Частота случаев формирования нейтрализующих антител составила 24% (у 26/107 пациентов).

При ретроспективном анализе данных по иммуногенности исследований ТКТ024/024ЕХТ у 51% (32/63) пациентов, получавших терапию идурсульфазой в дозе 0,5 мг/кг один раз в неделю, получен, по крайней мере, один образец крови, положительный на наличие антитела к идурсульфазе, а у 37% (23/63) пациентов положительный тест на наличие антител определялся, как минимум, на 3-х последовательных визитах.

У 21% пациентов (13/63) положительный тест на наличие нейтрализующих антител выявлен, по крайней мере, один раз, а у 13% пациентов (8/63) тот же анализ был положительным, по меньшей мере, на 3-х последовательных визитах.

В клиническом исследовании HGT-ELA-038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 лет. В ходе 53-недельного исследования у 67,9% (19 из 28) пациентов получен, как минимум, один образец крови, положительный на наличие антител к идурсульфазе, а у 57,1% (16 из 28) пациентов положительный результат теста на наличие антител регистрировался, как минимум, в течение 3 последовательных визитов. У 54% пациентов получен, как минимум, один положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител, и у половины пациентов положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител отмечен, как минимум, в течение 3 последовательных визитов.

У всех пациентов с генотипом с полной делецией/выраженной реаранжировкой вырабатывались антитела, и у большинства из них (7/8) также наблюдался положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител в течение 3 последовательных измерений. У всех пациентов, имевших мутацию со сдвигом рамки считывания/мутацию сайта сплайсинга вырабатывались антитела, а у 4/6 пациентов также получен положительный результат анализа на наличие нейтрализующих антител на, как минимум, трех последовательных визитах.

Отрицательный результат анализа на наличие антител получен исключительно у пациентов с генотипом с миссенс-мутациями (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»).

У детей

Нежелательные лекарственные реакции, наблюдаемые у детей, не отличались от соответствующих реакций у взрослых пациентов.

Не проводилось исследований взаимодействия препарата Элапраза^® с другими лекарственными средствами. Учитывая метаболизм идурсульфазы в клеточных лизосомах, межлекарственные взаимодействия, опосредованные системой цитохрома Р₄₅₀, маловероятны.

Неизвестны случаи передозировки препарата Элапраза^®.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

У пациентов, получавших идурсульфазу, могут развиться реакции, связанные с инфузионным введением препарата (см. раздел «Побочное действие»). Во время клинических исследований наиболее частыми реакциями, связанными по времени с инфузионным введением идурсульфазы, были кожные реакции (сыпь, зуд, крапивница), лихорадка, головная боль, повышение АД, «приливы» крови к коже лица. Побочные реакции купировали путем снижения скорости введения препарата, прекращения инфузий или введения антигистаминных и жаропонижающих средств, низких доз глюкокортикостероидов (преднизолона и метилпреднизолона), или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни одному из пациентов не отменили терапию из-за развития нежелательной реакции, связанной с инфузией препарата.

Особые меры предосторожности необходимы при введении препарата Элапраза^® пациентам с тяжелым сопутствующим заболеванием дыхательных путей. Может потребоваться госпитализация пациентов в специализированное отделение для проведения инфузионного введения препарата и контроля клинического состояния. У этих пациентов следует ограничивать или тщательно контролировать использование антигистаминных препаратов или других седативных средств. В некоторых случаях может потребоваться поддержание положительного давления в дыхательных путях.

Следует отложить введение препарата Элапраза^®, если у пациента развилось острое респираторное заболевание с повышением температуры тела. Для пациентов, применяющих заместительную кислородотерапию, необходимо иметь запас кислорода во время введения препарата на случай развития нежелательной реакции.

Анафилактоидные/анафилактические реакции

У нескольких пациентов, получавших лечение идурсульфазой, потенциально жизнеугрожающие анафилактоидные/анафилактические реакции были зарегистрированы через несколько лет после начала терапии. Отсроченные признаки анафилактоидных/ анафилактических реакций наблюдались и спустя 24 часа после первоначальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться современных стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидными/анафилактическими реакциями может потребоваться длительное клиническое наблюдение. Пациентам, у которых в прошлом отмечались анафилактоидные/ анафилактические реакции на введение препарата Элапраза^®, назначать препарат повторно следует с осторожностью, в период введения препарата необходимо присутствие специально обученного медицинского персонала и наличие оборудования для проведения реанимационных мероприятий (включая введение эпинефрина). Тяжелые или опасные для жизни реакции гиперчувствительности в случаях, когда состояние пациентов не поддается контролю, являются противопоказанием для повторного применения препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой)

У детей с полным отсутствием (делецией) или значительным изменением последовательности генов (реаранжировкой), в ответ на введение препарата, повышается риск выработки антител к идурсульфазе, в том числе нейтрализующих антител. У пациентов с таким генотипом, в отличие от пациентов с мутацией генов в виде их замены (миссенс-генотипом), имеется высокий риск развития нежелательных реакций, связанных с инфузионным введением препарата, а также тенденция к низкой клинической эффективности лечения или отсутствию эффекта, что подтверждается снижением концентрации ГАГ в моче, увеличением размеров печени и селезенки. Лечение пациентам необходимо назначать индивидуально (см. раздел «Побочное действие»).

Содержание натрия

Препарат содержит 0,482 ммоль натрия (или 11,1 мг) в одном флаконе, что следует учесть пациентам, находящимся на диете с ограниченным содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Элапраза^® не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 2 мг/мл.

По 3 мл препарата во флаконе из бесцветного стекла типа 1 (Ph Eur, USP) вместимостью 5 мл, укупоренном бутилкаучуковой пробкой, покрытой фтористой смолой, и уплотненной сверху алюминиевым колпачком с отрывающейся пластмассовой крышечкой.

По 1, 4 или 10 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Шайер Хьюман Дженетик Терапис, Инк., США /

Shire Human Genetic Therapies, Inc., USA

300 Shire Way, Lexington, MA 02421, USA

Производитель

Веттер Фарма-Фертигунг ГмбХ и Ко. КГ, Германия /

Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Со. KG, Germany

Eisenbahnstrasse 2-4, 88085 Langenargen, Germany

или

Кэнджин БиоФарма, ЛЛС, США /

Cangene BioPharma, LLC, USA

1111 South Раса Street, Baltimore, MD 21230, USA

Выпускающий контроль качества

Шайер Хьюман Дженетик Терапис, Инк., США /

Shire Human Genetic Therapies, Inc., USA

300 Shire Way, Lexington, MA 02421, USA

Шайер Фармасьютикалс Айерленд Лимитед, Ирландия /

Shire Pharmaceuticals Ireland Limited, Ireland

Block 2 & 3, Miesian Plaza, 50-58 Baggot Street Lower, Dublin 2, D02 Y754, Ireland

Организация, уполномоченная владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата для медицинского применения на принятие претензий от потребителя

ООО «Шайер Биотех Рус», Российская Федерация

119021, г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1, этаж 6, пом. I, ком. 6; 8; 12

Тел.: +7 (495) 787-04-77

Факс: +7 (495) 787-04-78

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать). После разведения препарат хранят при температуре от 2 до 8 °C в течение не более 24 ч.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.