Intelence®

Активное вещество:

Каждая таблетка содержит 200 мг этравирина.

Вспомогательные вещества:

Гипромеллоза — 600 мг, кремния диоксид коллоидный — 2,8 мг, кроскармеллоза натрия — 70 мг, магния стеарат — 7 мг, целлюлоза микрокристаллическая кремниевая — 450,2 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 70 мг.

Белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.

Всасывание

После приема внутрь с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме достигается в течение 4 ч.

У здоровых людей абсорбция этравирина не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают pH содержимого желудка.

Концентрация этравирина не зависит от вида принимаемой пищи (нормальной калорийности — 561 кКал или жирной пищи — 1160 кКал). Концентрация препарата была ниже, когда его применяли до еды (на 17%), или натощак (на 51%) по сравнению с его приемом после еды. Таким образом, для поддержания оптимальной концентрации этравирина в плазме необходимо принимать препарат после еды.

Распределение

In vitro около 99,9% этравирина связывается белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99,6%) и с α₁-кислым гликопротеином (97,66–99,02%). Распределение этравирина в других жидкостях (например, в цереброспинальной жидкости) у людей не изучали.

Метаболизм

Эксперименты in vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин в основном подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP3A и, в меньшей степени, под действием изоферментов семейства CYP2C, а вслед за этим происходит глюкуронирование.

Выведение

После приема внутрь дозы меченого ¹⁴С-этравирина 93,7% и 1,2% принятой дозы обнаруживались в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81,2–86,4% принятой дозы. В моче этравирин в неизмененном виде не обнаружен. Конечный элиминационный период этравирина составляет около 30–40 ч.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (от 6 до 18 лет)

Фармакокинетика этравирина изучалась у 101 ВИЧ-1-инфицированного пациента данной возрастной группы, которые ранее получали терапию против ВИЧ и имели массу тела не менее 16 кг. Было показано, что экспозиция препарата при применении дозы, соответствующей 5,2 мг/кг массы тела дважды в день, сравнима с таковой при применении препарата Интеленс^® взрослыми пациентами в дозе 200 мг дважды в день.

Дети (до 6 лет)

В настоящее время проводятся исследования фармакокинетики этравирина у пациентов данной возрастной группы.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика этравирина не зависит от возраста исследуемых (от 18 до 77 лет).

Мужчины и женщины

Между мужчинами и женщинами не было обнаружено значимых различий фармакокинетики этравирина.

Раса

Было показано, что раса пациента не влияет на фармакокинетику этравирина.

Пациенты с нарушениями функции печени

Этравирин метаболизируется и элиминируется преимущественно печенью. Фармакокинетика этравирина не изменялась у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Нет необходимости изменять дозу препарата Интеленс^® у данной категории пациентов. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику Интеленс^® не изучали.

Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

Клиренс этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, снижен. Исходя из профиля безопасности этравирина, не требуется коррекции дозы у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. С мочой элиминируется менее 1,2% принятой дозы этравирина. Этравирин в неизмененном виде в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина минимально. Поскольку этравирин обладает очень высокой способностью связываться с белками плазмы, он вряд ли может удаляться из организма в скольких-нибудь значимых количествах посредством гемодиализа или перитонеального диализа.

Беременность

При приеме препарата Интеленс^® в дозе 200 мг 2 раза в сутки в составе комплексной антиретровирусной терапии концентрация этравирина в плазме крови была выше в случае применения во время беременности, чем в случае применения в послеродовой период. Данное различие было менее выражено для концентрации несвязанного этравирина.

У женщин, принимающих препарат Интеленс^® в дозе 200 мг 2 раза в сутки, средние значения С_mах, AUC_12h и С_min при применении во время беременности были выше, чем в послеродовой период. В течение 2-го и 3-го триместров беременности средние значения данных параметров были сопоставимы.

Значения C_min, С_max и AUC_12h были соответственно в 1,2, 1,4 и 1,4 раза выше при приеме во время 2-го триместра по сравнению с таковыми при приеме во время послеродового периода. Значения C_min, С_max и AUC_12h были соответственно в 1,1, 1,4 и 1,2 раза выше при приеме во время 3-го триместра по сравнению с таковыми при приеме во время послеродового периода.

Механизм действия

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека — ВИЧ-1. Этравирин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы. вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro

Этравирин активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека.

Этравирин обладает противовирусной активностью in vitro в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипы А, В, С, D, Е, F, G) и первичных изолятов группы O, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС₅₀) варьируется от 0,7 до 21,7 нМ. Этравирин не является антагонистом какого-либо из изученных антиретровирусных препаратов.

Он обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: ампренавиром, атазанавиром, дарунавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: зальцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эфавирензом, делавирдином и невирапином, в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом, ингибитором интегразы ралтегравиром и антагонистом рецепторов CCR5 маравироком.

Этравирин дает синергичный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Резистентность

Этравирин продемонстрировал сильную противовирусную активность в отношении 56 из 65 штаммов ВИЧ-1 с одной аминокислотной заменой в положениях RT, связанной с резистентностью к ННИОТ, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают самую высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения ЕС₅₀) и Y181V (17-кратное изменение значения ЕС₅₀). Противовирусная активность этравирина в культурах клеток против 24 штаммов ВИЧ-1 с множественными аминокислотными заменами, вызывающими резистентность к ННИОТ и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1.

Селекция in vitro резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекция штаммов ВИЧ-1, резистентных к ННИОТ, происходила как при высоком, так и при низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину обычно требовало множественных мутаций обратной транскриптазы, из которых чаще всего встречались следующие: L100I, Е138К, E138G, V179I, Y181С и M230I.

Мутациями, которые чаще всего возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, содержащими этравирин, были V179F, VI79I, Y181С.

Перекрестная резистентность

Была выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом in vitro у 3 из 65 мутантных штаммов ВИЧ-1, несущих мутацию, которая вызывает резистентность к ННИОТ. У других штаммов положения аминокислот, связанные со сниженной чувствительностью к этравирину и эфавирензу, были разными. Этравирин сохраняет ЕС50 <10 нмоль против 83% из 6171 клинического изолята, резистентного к делавирдину, эфавирензу и/или невирапину. Не рекомендуется проводить лечение делавирдином, эфавирензом и/или невирапином пациентов, у которых режим, содержащий этравирин, оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека — ВИЧ-1, у взрослых пациентов, которые получали антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) в составе комбинированной терапии.

-        Гиперчувствительность к этравирину или любому компоненту препарата.

-        Детский возраст (до 18 лет).

-        Период грудного вскармливания.

-        Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью).

-        Одновременное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ритонавир (при приеме в дозе 600 мг 2 раза в день); противовирусные средства (комбинация элбасвир/гразопревир).

С осторожностью

-        Пожилые пациенты.

-        Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

-        Реакции со стороны кожи при применении ННИОТ в анамнезе.

-        Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

-        Не рекомендуется совместное применение с препаратами, которые влияют на концентрацию этравирина в плазме крови и с препаратами, концентрация которых в плазме крови изменяется при совместном применении с этравирином: ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин, рилпивирин); ингибиторы протеазы без одновременного приема низкой дозы ритонавира или кобицистата (нелфинавир, индинавир); маравирок (при совместном применении с фосампренавиром и ритонавиром); комбинация типранавир/ритонавир; ингибиторы протеазы при совместном применении с кобицистатом (атазанавир, дарунавир); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулезные препараты (рифампицин, рифапентин); антиагреганты (клопидогрел); противовирусные препараты (даклатасвир, симепревир); лекарственные препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

-        Следует применять с осторожностью со следующими препаратами: дексаметазон (системно); циклоспорин, сиролимус, такролимус; рифабутин (в сочетании с бустированным ингибитором протеазы); амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин.

Беременность

В качестве общего правила, при принятии решения о проведении антиретровирусной терапии по поводу ВИЧ-инфекции у беременных женщин с последующим снижением риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному для оценки безопасности в отношении плода следует учитывать как данные, полученные на животных, так и опыт клинического применения у беременных женщин.

У беременных крыс наблюдалась передача препарата через плаценту, однако неизвестно, может ли этравирин передаваться через плаценту у беременных женщин. В исследованиях, проведенных на животных, не выявлены ни прямые, ни косвенные неблагоприятные эффекты в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов или постнатального развития. Имеющиеся данные, полученные на животных, свидетельствуют о низком риске развития мальформаций у человека. В соответствии с клиническими данными основания для беспокойства по поводу безопасности отсутствуют, однако объем данных весьма ограничен.

Период грудного вскармливания

Этравирин проникает в грудное молоко человека.

В качестве общего правила, матерям, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание детей ни при каких обстоятельствах во избежание передачи ВИЧ-инфекции.

Фертильность

В настоящее время нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. У крыс эффекта в отношении спаривания или фертильности при применении этравирина не наблюдалось.

Интеленс^® всегда следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые: внутрь по 200 мг (1 таблетка) 2 раза в день после еды. Максимальная суточная доза — 400 мг. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Пациенты, испытывающие трудности с проглатыванием таблеток Интеленс^®, могут измельчить их и размешать в стакане воды. В этом случае пациент должен немедленно выпить содержимое стакана. Для обеспечения приема полной дозы стакан следует несколько раз ополаскивать водой и полностью выпивать содержимое. При этом следует избегать использования теплой (больше 40 °С) воды и газированных напитков.

Пожилые пациенты: имеется ограниченная информация о лечении препаратом Интеленс^® пациентов этой возрастной группы. Коррекции дозы не требуется.

У данной категории пациентов препарат Интеленс^® необходимо применять с осторожностью.

Беременность: при приеме препарата Интеленс^® во время беременности и в послеродовой период коррекция дозы не требуется. Так как концентрация этравирина в плазме повышается при приеме во время беременности, то необходимо соблюдать осторожность в тех случаях, когда беременная пациентка одновременно принимает другие препараты или в анамнезе имеются заболевания, которые также могут способствовать увеличению концентрации этравирина в плазме крови.

Пациенты с нарушениями функции печени у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетику препарата Интеленс^® не изучали. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) противопоказано.

Пациенты с нарушениями функции почек: у пациентов с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс^® и вспомнил об этом не позже чем через 6 ч после обычного времени приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды и затем принять следующую дозу в обычное для нее время. Если прошло более 6 ч после обычного времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Обзор профиля безопасности

Наиболее частыми побочными эффектами (частота ≥10%) любой степени тяжести, отмеченными при применении этравирина, были: сыпь, диарея, тошнота и головная боль. Частота прекращения терапии в связи с любым побочным эффектом в исследованиях III фазы составила 7,2% в группе пациентов, получавших этравирин. Наиболее частым побочным эффектом, приводящим к отмене терапии, была сыпь.

Таблица побочных эффектов

Побочные эффекты у пациентов, получавших этравирин, представлены в Таблице 1. Побочные действия перечислены в зависимости от системно-органного класса и частоты. В рамках каждой категории частоты побочные эффекты представлены в порядке снижения серьезности. Частоты возникновения побочных эффектов определены как очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000).

Таблица 1. Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях этравирина и в пострегистрационном периоде.

Системно-органный класс	Частота	Побочные действия
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Тромбоцитопения, анемия, снижение числа нейтрофилов
	Нечасто	Снижение числа лейкоцитов
Нарушения со стороны иммунной системы	Часто	Гиперчувствительность к препарату
	Нечасто	Синдром восстановления иммунитета
Нарушения метаболизма и питания	Часто	Сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, увеличение уровня липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, анорексия
Психические нарушения	Часто	Тревожность, бессонница, нарушения сна
	Нечасто	Спутанность сознания, дезориентация, ночные кошмары, нервозность, патологические сновидения
Нарушения со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Периферическая нейропатия, парестезии, гипестезии, амнезия, сонливость
	Нечасто	Судороги, обморок, тремор, гиперсомния, нарушение внимания
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Нечеткость зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта	Нечасто	Вертиго
Нарушения со стороны сердца	Часто	Инфаркт миокарда
	Нечасто	Фибрилляция предсердий, стенокардия
Нарушения со стороны сосудов	Часто	Гипертензия
	Редко	Геморрагический инсультa
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Нечасто	Бронхоспазм
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Диарея, тошнота
	Часто	Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, боль в животе, вздутие живота, метеоризм, гастрит, запор, сухость во рту, стоматит, увеличение уровня липазы, увеличение уровня амилазы в крови
	Нечасто	Панкреатит, кровавая рвота, позывы на рвоту
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто	Увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), увеличение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)
	Нечасто	Гепатит, стеатоз печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Сыпь
	Часто	Ночная потливость, сухость кожи, пруриго
	Нечасто	Ангионевротический отекa, отек лица, гипергидроз
	Редко	Синдром Стивенса-Джонсонаa, мультиформная эритемаa
	Очень редко	Токсический эпидермальный некролизa, DRESS-синдромb
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Часто	Почечная недостаточность, увеличение уровня креатинина в крови
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Гинекомастия
Общие нарушения и реакции в месте введения	Часто	Утомляемость
	Нечасто	Заторможенность

^a Побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях, отличных от DUET-1 и DUET-2.

^b Побочные эффекты, наблюдавшиеся в пострегистрационном периоде.

Описание отдельных побочных эффектов

Сыпь

Чаще всего кожная сыпь была легкой или умеренно выраженной, в целом являлась макулопапулезной или эритематозной, чаще всего возникала на второй неделе терапии и редко наблюдалась после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требовала специального лечения и обычно исчезала через 1–2 недели на фоне продолжающегося лечения. Частота сыпи в группе этравирина в исследованиях DUET была выше у женщин, чем у мужчин (о возникновении сыпи степени 2 и выше сообщалось у 9 из 60 [15,0%] женщин и у 51 из 539 [9,5%] мужчин; об отменен терапии в связи с сыпью сообщалось у 3 из 60 [5,0%] женщин и у 10 из 539 [1,9%] мужчин). Не отмечалось различий в степени тяжести сыпи или прекращения терапии в связи с половой принадлежностью. Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе.

Метаболические параметры

Масса тела и концентрация липидов и глюкозы в крови могут возрастать во время применения антиретровирусной терапии.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Сообщалось также о случаях развития аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса и аутоиммунного гепатита), но время начала заболевания варьировало более значительно, вплоть до многих месяцев с момента начала терапии.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Частота развития остеонекроза неизвестна.

Другие особые популяции

Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С

Согласно результатам объединенного анализа данных исследований DUET-1 и DUET-2, частота развития нарушений функции печени была несколько выше у пациентов с ко-инфекцией, получавших этравирин, чем у пациентов с ко-инфекцией в группе плацебо. Препарат Интеленс^® должен применяться у этих пациентов с осторожностью.

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию этравирина в плазме

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, могут ускорять клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение препарата Интеленс^® и препаратов, которые ингибируют изоферменты CYP3A4, CYP2C9 или CYP2C19, может замедлять клиренс этравирина и повышать его концентрацию в плазме.

Лекарственные препараты, на метаболизм которых влияет этравирин

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Совместное применение препарата Интеленс^® и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментом CYP3A4, может приводить к снижению концентраций таких препаратов в плазме и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина. Совместное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются в основном изоферментами CYP2C9 или CYP2C19 или транспортируются с помощью Р-гликопротеина, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме и, следовательно, усиливать или продлевать их терапевтические эффекты или изменять профиль побочных эффектов.

Известные и теоретические взаимодействия с отдельными препаратами антиретровирусной терапии и других групп перечислены в Таблице 2. Эта таблица не является всеобъемлющей.

Таблица взаимодействий

Взаимодействия между этравирином и совместно применяемыми лекарственными препаратами перечислены в Таблице 2 (повышение указано как «↑», снижение как «↓», отсутствие изменений как «↔», отсутствие данных исследований как «н/о», доверительный интервал как «ДИ»).

Таблица 2. Взаимодействия с другими лекарственными средствами и рекомендации по дозированию

Лекарственные препараты	Влияние на концентрации препаратов Соотношение средних наименьших квадратов (90% ДИ; 1,00 = отсутствие эффекта)	Рекомендации по совместному применению
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ
Препараты антиретровирусной терапии
Нуклеотидные/нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	Диданозин AUC ↔ 0,99 (0,79–1,25) Cmin н/о Сmах ↔ 0,91 (0,58–1,42) Этравирин AUC ↔ 1,11 (0,99–1,25) Cmin ↔ 1,05 (0,93–1,18) Сmах ↔ 1,16 (1,02–1,32)	Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики диданозина и этравирина. Препарат Интеленс® и диданозин могут применяться без коррекции доз.
Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в суткиb	Тенофовир AUC ↔ 1,15 (1,09–1,21) Cmin ↑ 1,19 (1,13–1,26) Сmах ↑ 1,15 (1,04–1,27) Этравирин AUC ↓ 0,81 (0,75–0,88) Сmin ↓ 0,82 (0,73–0,91) Сmах ↓ 0,81 (0,75–0,88)	Не наблюдалось значительного влияния на параметры фармакокинетики тенофовира и этравирина. Препарат Интеленс® и тенофовир могут применяться без коррекции доз.
Другие НИОТ	Не изучалось, но не ожидается взаимодействий, учитывая основной почечный путь выведения других НИОТ (например, абакавира, эмтрицитабина, ламивудина, ставудина и зидовудина).	Этравирин может применяться с этими НИОТ без коррекции доз.
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз Невирапин Рилпивирин	Продемонстрировано, что комбинирование двух ННИОТ не приносит дополнительной пользы. При совместном применении препарата Интеленс® с эфавирензом или невирапином может наблюдаться значительное снижение концентрации этравирина в плазме и потеря терапевтического эффекта препарата Интеленс®. Совместное применение препарата Интеленс® и рилпивирина может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме и потере его терапевтического эффекта.	Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с другими ННИОТ.
Ингибиторы протеазы ВИЧ, не бустированные (т.е. без совместного применения ритонавира или кобицистата в низкой дозе)
Индинавир	При совместном применении препарата Интеленс® с индинавиром может отмечаться значительное снижение концентрации индинавира в плазме и потеря его терапевтического эффекта.	Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с индинавиром.
Нелфинавир	Взаимодействие не изучалось. Ожидается, что препарат Интеленс® повысит концентрацию нелфинавира в плазме.	Препарат Интеленс® не рекомендуется применять совместно с нелфинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром в низких дозах
Атазанавир/ритонавир 300/100 мг 1 раз в сутки	Атазанавир AUC ↓ 0,86 (0,79–0,93) Cmin ↓0,62 (0,55–0,71) Сmах ↔ 0,97 (0,89–1,05) Этравирин AUC ↑ 1,30 (1,18–1,44) Сmin ↑ 1,26(1,12–1,42) Сmах ↑ 1,30(1,17–1,44)	Препарат Интеленс® и комбинация атазанавир/ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Дарунавир/ритонавир 600/100 мг 2 раза в сутки	Дарунавир AUC ↔ 1,15 (1,05–1,26) Cmin ↔ 1,02 (0,90-1,17) Сmах ↔1,11 (1,01-1,22) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54–0,73) Cmin ↓ 0,51 (0,44–0,61) Сmах ↓ 0,68 (0,57–0,82)	Препарат Интеленс® и комбинация дарунавир/ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Фосампренавир/ритонавир 700/100 мг 2 раза в сутки	Ампренавир AUC ↑ 1,69 (1,53-1,86) Cmin ↑ 1,77 (1,39-2,25) Сmах ↑ 1,62(1,47-1,79) Этравирин AUC ↔a Сmin ↔a Cmax ↔а	При совместном применении с препаратом Интеленс® может потребоваться снижение доз в комбинациях ампренавир/ритонавир и фосампренавир/ритонавир. Для снижения доз может рассматриваться применение раствора для приема внутрь.
Лопинавир/ритонавир (в таблетках) 400/100 мг 2 раза в сутки	Лопинавир AUC ↔ 0,87 (0,83-0,92) Cmin ↓ 0,80 (0,73–0,88) Сmах ↔ 0,89 (0,82–0,96) Этравирин AUC ↓ 0.65 (0,59–0,71) Cmin ↓ 0,55 (0,49–0,62) Сmах ↓ 0,70 (0,64–0,78)	Препарат Интеленс® и комбинация лопинавир/ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в сутки	Саквинавир AUC ↔ 0,95 (0,64–1,42) Cmin ↓ 0,80 (0,46–1,38) Сmах ↔ 1,00(0,70–1,42) Этравирин AUC ↓ 0,67 (0,56–0,80) Cmin ↓ 0,71 (0,58–0,87) Сmах ↓ 0,63 (0,53–0,75)	Препарат Интеленс® и комбинация саквинавир/ритонавир могут применяться без коррекции доз.
Типранавир/ритонавир 500/200 мг 2 раза в сутки	Типранавир AUC ↑ 1,18 (1,03–1,36) Cmin ↑ 1,24 (0,96–1,59) Сmах ↑ 1,14 (1,02–1,27) Этравирин AUC ↓ 0.24 (0,18–0,33) Cmin ↓ 0,18 (0,13–0,25) Сmах ↓ 0,29 (0,22–0,40)	Не рекомендуется совместно применять комбинацию типранавир/ритонавир и препарат Интеленс®.
Ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные кобицистатом
Атазанавир/кобицистат Дарунавир/кобицистат	Взаимодействия не изучались. При совместном применении препарата Интеленс® с комбинацией атазанавир/кобицистат или комбинацией дарунавир/кобицистат может снижаться концентрация ингибитора протеазы и/или кобицистата в плазме, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.	Не рекомендуется совместное применение препарата Интеленс® с комбинацией атазанавир/кобицистат или комбинацией дарунавир/кобицистат.
Блокаторы CCR5 рецепторов
Маравирок 300 мг 2 раза в сутки	Маравирок AUC ↓ 0,47 (0,38–0,58) Cmin ↓ 0,61 (0,53–0,71) Сmах ↓ 0,40 (0,28–0,57) Этравирин AUC ↔ 1,06 (0,99–1,14) Cmin ↔ 1,08 (0,98–1,19) Сmах ↔ 1,05 (0,95–1,17)	Рекомендованная доза маравирока при совместном применении с препаратом Интеленс® в присутствии мощных ингибиторов протеазы составляет 150 мг 2 раза в сутки, за исключением комбинации фосампренавир/ритонавир, применять которые в комбинации с маравироком не рекомендуется. Коррекция дозы препарата Интеленс® не требуется.
Маравирок/дарунавир/ритонавир 150/600/100 мг 2 раза в сутки	Маравирок* AUC ↑ 3,10(2,57–3,74) Cmin ↑ 5,27 (4,51–6,15) Сmах ↑ 1,77(1,20–2,60) * По сравнению с маравироком 150 мг 2 раза в сутки.
Ингибиторы слияния
Энфувиртид 90 мг 2 раза в сутки	Этравирин* AUC ↔а C0h ↔a Концентрация энфувиртида не изучалась, влияния не ожидается. *По данным анализа популяционной фармакокинетики.	При совместном применении препарата Интеленс® и энфувиртида взаимодействия не ожидается.
Ингибиторы интегразы ВИЧ
Долутегравир 50 мг 1 раз в сутки	Долутегравир AUC ↓ 0,29 (0,26–0,34) Cmin ↓ 0,12 (0,09–0,16) Сmах ↓ 0,48 (0,43–0,54) Этравирин AUC ↔а Cmin ↔а Сmах ↔a	Этравирин значительно снижает концентрации долутегравира в плазме. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира в плазме снижалось посредством совместного применения комбинаций дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, и предполагается, что оно также может снижаться под воздействием комбинации атазанавир/ритонавир. Препарат Интеленс® можно применять в комбинации с долутегравиром только в случае одновременного применения комбинаций: атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир. Такие комбинации можно использовать без коррекции дозы.
Долутегравир + дарунавир/ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 600/100 мг 2 раза в сутки	Долутегравир AUC ↓ 0,75 (0,69–0,81) Cmin ↓ 0,63 (0,52–0,77) Сmах ↓ 0,88 (0,78–1,00) Этравирин AUC ↔а Cmin ↔а Сmах ↔a
Долутегравир + лопинавир/ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 400/100 мг 2 раза в сутки	Долутегравир AUC ↔ 1,11 (1,02–1,20) Cmin ↑ 1,28 (1,13–1,45) Сmах ↔ 1,07 (1,02–1,13) Этравирин AUC ↔а Cmin ↔a Сmах ↔a
Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки	Ралтегравир AUC ↓ 0.90 (0,68–1,18) Cmin ↓ 0,66 (0,34–1,26) Сmах ↓ 0,89 (0,68–1,15) Этравирин AUC ↔ 1,10 (1,03–1,16) Cmin ↔ 1,17 (1,10–1,26) Сmах ↔ 1,04 (0,97–1,12)	Препарат Интеленс® и ралтегравир могут применяться без коррекции доз.
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин 0,5 мг однократно	Дигоксин AUC ↑ 1,18 (0,90–1,56) Cmin н/о Сmах ↑ 1,19 (0,96–1,49)	Препарат Интеленс® и дигоксин могут применяться без коррекции доз. Рекомендуется наблюдать за концентрацией дигоксина при одновременном применении с препаратом Интеленс®.
Амиодарон Бепридил Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон Хинидин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат Интеленс® будет снижать концентрации этих антиаритмических препаратов в плазме.	Требуется соблюдать осторожность; по мере возможности рекомендуется наблюдать за концентрациями антиаритмических препаратов при совместном применении с препаратом Интеленс®.
АНТИБИОТИКИ
Азитромицин	Взаимодействие не изучалось. Учитывая путь выведения азитромицина с желчью, не предполагается лекарственных взаимодействий между азитромицином и препаратом Интеленс®.	Препарат Интеленс® и азитромицин могут применяться без коррекции доз.
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	Кларитромицин AUC ↓ 0,61 (0,53–0,69) Cmin ↓ 0,47 (0,38–0,57) Сmах ↓ 0,66 (0,57–0,77) 14-гидрокси-кларитромицин AUC ↑ 1,21 (1,05–1,39) Cmin ↔ 1,05 (0,90–1,22) Сmах ↑ 1,33 (1,13–1,56) Этравирин AUC ↑ 1,42 (1,34–1,50) Cmin ↑ 1,46 (1,36–1,58) Сmах ↑ 1,46 (1,38–1,56)	Концентрация кларитромицина в плазме снижалась под воздействием этравирина; однако, концентрация активного метаболита, 14‑гидрокси‑кларитромицина, возрастала. Поскольку 14‑гидрокси‑кларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена; следовательно, для лечения MAC необходимо рассмотреть альтернативные кларитромицину препараты.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препарат Интеленс®, будет повышать концентрацию варфарина в плазме.	При совместном применении варфарина и препарата Интеленс® рекомендуется наблюдать за международным нормализованным отношением (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА
Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин будут снижать концентрацию этравирина в плазме.	Комбинация не рекомендуется.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА
Флуконазол 200 мг однократно утром	Флуконазол AUC ↔ 0,94 (0,88–1,01) Cmin ↔ 0,91 (0,84–0,98) Сmах ↔ 0,92 (0,85–1,00) Этравирин AUC ↑ 1,86 (1,73–2,00) Cmin ↑ 2,09 (1,90–2,31) Сmах ↑ 1,75 (1,60–1,91)	Препарат Интеленс® и флуконазол могут применяться без коррекции доз.
Итраконазол Кетоконазол Позаконазол	Взаимодействие не изучалось. Позаконазол, мощный ингибитор CYP3A4, может повышать концентрацию этравирина в плазме. Итраконазол и кетоконазол являются мощными ингибиторами, а также субстратами, CYP3A4. Совместное системное применение итраконазола или кетоконазола и препарата Интеленс® может повышать концентрацию этравирина в плазме. В то же время концентрация итраконазола или кетоконазола в плазме может снижаться под воздействием препарата Интеленс®.	Препарат Интеленс® и эти противогрибковые средства могут применяться без коррекции доз.
Вориконазол 200 мг 2 раза в сутки	Вориконазол AUC ↑ 1,14 (0,88–1,47) Cmin ↑ 1,23 (0,87–1,75) Сmах ↓ 0,95 (0,75–1,21) Этравирин AUC ↑ 1,36 (1,25–1,47) Cmin ↑ 1,52 (1,41–1,64) Сmах ↑ 1,26(1,16–1,38)	Препарат Интеленс® и вориконазол могут применяться без коррекции доз.
СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАЛЯРИИ
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	Артеметер AUC ↓ 0,62 (0,48–0,80) Cmin ↓ 0,82 (0,67–1,01) Сmах ↓ 0,72 (0,55–0,94) Дигидроартемизинин AUC ↓ 0,85 (0,75–0,97) Cmin ↓ 0,83 (0,71–0,97) Сmах ↓ 0,84 (0,71–0,99) Люмефантрин AUC ↓ 0,87 (0,77–0,98) Cmin ↔ 0,97 (0,83–1,15) Сmах ↔ 1,07 (0,94–1,23) Этравирин AUC ↔ 1,10(1,06–1,15) Cmin ↔ 1,08(1,04–1,14) Сmах ↔ 1,11 (1,06–1,17)	При совместном применении препарата Интеленс® и комбинации артеметер/люмефантрин требуется тщательное наблюдение за ответом на противомалярийную терапию, поскольку значительное снижение концентрации артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина в плазме, может приводить к снижению противомалярийной эффективности. Коррекции дозы препарата Интеленс® не требуется.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Взаимодействие не изучалось. Рифампицин и рифапентин могут снижать концентрацию этравирина в плазме. Препарат Интеленс® следует применять в комбинации с бустированным ингибитором протеазы. Совместное применение рифампицина и бустированных ингибиторов протеазы противопоказано.	Комбинация не рекомендуется.
Рифабутин 300 мг 1 раз в сутки	При совместном применении с бустированным ингибитором протеазы: Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось. Согласно историческим данным можно ожидать снижения концентрации этравирина в плазме, а также повышения концентрации рифабутина и особенно 25‑О‑дезацетилрифабутина в плазме. Без совместного применения с бустированным ингибитором протеазы (что не является рекомендованным показанием к применению этравирина): Рифабутин AUC ↓ 0,83 (0,75–0,94) Cmin ↓ 0,76 (0,66–0,87) Сmах ↓ 0,90 (0,78–1,03) 25-О-дезацетилрифабутин AUC ↓ 0,83 (0,74–0,92) Cmin ↓ 0,78 (0,70–0,87) Сmах ↓ 0,85 (0,72–1,00) Этравирин AUC ↓ 0,63 (0,54–0,74) Cmin ↓ 0,65 (0,56–0,74) Сmах ↓ 0,63 (0,53–0,74)	Комбинацию препарата Интеленс® с бустированным ингибитором протеазы и рифабутином следует применять с осторожностью, учитывая риск снижения концентрации этравирина и повышения концентрации рифабутина и 25‑O‑дезацетилрифабутина в плазме. Рекомендуется тщательное наблюдение за вирусологическим ответом и связанными с рифабутином нежелательными реакциями. Следует изучить информацию о применяемом бустированном ингибиторе протеазы, чтобы правильно скорректировать дозу рифабутина.
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
Диазепам	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что этравирин будет повышать концентрацию диазепама в плазме.	Следует рассмотреть альтернативу диазепаму.
ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ
Дексаметазон (системно)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что дексаметазон будет снижать концентрацию этравирина в плазме.	Дексаметазон (системно) следует применять с осторожностью или рассмотреть альтернативные препараты, особенно для длительного применения.
ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстрадиол 0,035 мг 1 раз в сутки Норэтиндрон 1 мг 1 раз в сутки	Этинилэстрадиол AUC ↑ 1,22 (1,13–1,31) Cmin ↔ 1,09(1,01–1,18) Сmах ↑ 1,33 (1,21–1,46) Норэтиндрон AUC ↔ 0,95 (0,90–0,99) Cmin ↓ 0,78 (0,68–0,90) Сmах ↔ 1,05 (0,98–1,12) Этравирин AUC ↔а Cmin ↔a Сmах ↔a	Комбинация контрацептивов на основе эстрогенов и/или прогестерона и препарата Интеленс® может применяться без коррекции доз.
ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С
Рибавирин	Взаимодействие не изучалось, но не ожидается лекарственных взаимодействий, учитывая почечный путь выведения рибавирина.	Комбинация препарата Интеленс® и рибавирина может применяться без коррекции доз.
Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки + этравирин по 200 мг каждые 12 часов	Боцепревир AUC ↑ 1,10 (0,94–1,28) Сmах ↑ 1,10 (0,94–1,29) Cmin ↓ 0,88 (0,66–1,17) Этравирин AUC ↓ 0,77 (0,66–0,91) Сmах ↓ 0,76 (0,68–0,85) Cmin ↓ 0,71 (0,54–0,95)	Клиническая значимость снижения параметров фармакокинетики этравирина и Cmin боцепревира в комбинации с препаратами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-инфекции, которые также влияют на фармакокинетику этравирина и/или боцепревира, напрямую не изучалась. Рекомендуется усиление клинического и лабораторного наблюдения за супрессией ВИЧ и вируса гепатита С.
Даклатасвир	Взаимодействие не изучалось. При совместном применении препарата Интеленс® и даклатасвира возможно снижение концентрации даклатасвира.	Совместное применение препарата Интеленс® и даклатасвира не рекомендуется.
Элбасвир/гразопревир	Взаимодействие не изучалось. При совместном применении препарата Интеленс® и комбинации элбасвир/гразопревир может снижаться концентрация элбасвира и гразопревира, приводя к снижению их терапевтического эффекта.	Совместное применение противопоказано.
Симепревир	Взаимодействие не изучалось. При совместном применении препарата Интеленс® и симепревира может снижаться концентрация симепревира в плазме.	Совместное применение препарата Интеленс® и симепревира не рекомендуется.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Препараты зверобоя (Hypericum perforatum)	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что препараты зверобоя будут снижать концентрацию этравирина в плазме.	Комбинация не рекомендуется.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы
Аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки	Аторвастатин AUC ↓ 0,63 (0,58–0,68) Cmin н/о Сmах ↑ 1,04 (0,84–1,30) 2-гидоокси-атоовастатин AUC ↑ 1,27 (1,19–1,36) Cmin н/о Сmах ↑ 1,76 (1,60–1,94) Этравирин AUC ↔ 1,02 (0,97–1,07) Cmin ↔ 1,10 (1,02–1,19) Сmах ↔ 0,97 (0,93–1,02)	Комбинация препарата Интеленс® и аторвастатина может применяться без коррекции доз, но может потребоваться изменение дозы аторвастатина в зависимости от клинического ответа.
Флувастатин Ловастатин Правастатин Розувастатин Симвастатин	Взаимодействие не изучалось. Не ожидается взаимодействий между правастатином и препаратом Интеленс®. Ловастатин, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4, и при совместном применении с препаратом Интеленс® концентрация этих ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме может снизиться. Флувастатин и розувастатин метаболизируются CYP2C9 и при совместном применении с препаратом Интеленс® концентрация указанных ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме может повыситься.	Может потребоваться коррекция доз указанных ингибиторов ГМГ‑КоА‑редуктазы.
БЛОКАТОРЫ H2-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Ранитидин 150 мг 2 раза в сутки	Этравирин AUC ↓ 0,86 (0,76–0,97) Cmin н/о Сmах ↓ 0,94 (0,75–1,17)	Препарат Интеленс® может применяться с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов без коррекции доз.
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин Сиролимус Такролимус	Взаимодействие не изучалось. Предполагается, что этравирин будет снижать концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме.	Следует соблюдать осторожность при совместном применении с системными иммуносупрессантами, т.к. при совместном применении с препаратом Интеленс® возможно изменение концентраций циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме.
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон в индивидуальной дозе, варьирующей от 60 мг до 130 мг 1 раз в сутки.	R(-) метадон AUC ↔ 1,06 (0,99–1,13) Cmin ↔ 1,10 (1,02–1,19) Сmах ↔ 1,02 (0,96–1,09) S(+) метадон AUC ↔ 0,89 (0,82–0,96) Cmin ↔ 0,89 (0,81–0,98) Сmах ↔ 0,89 (0,83–0,97 Этравирин AUC ↔а Cmin ↔a Сmах ↔a	По данным клинического статуса, во время и после совместного применения с препаратом Интеленс®, изменение дозы метадона не требовалось.
ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ ТИПА 5 (ФДЭ-5)
Силденафил 50 мг однократно Тадалафил Варденафил	Силденафил AUC ↓ 0,43 (0,36–0,51) Cmin н/о Сmах ↓ 0,55 (0,40–0,75) N-десметилсилденафил AUC ↓ 0,59 (0,52–0,68) Cmin н/о Сmах ↓ 0,75 (0,59–0,96)	При совместном применении ингибиторов ФДЭ-5 и препарата Интеленс® для получения желаемого клинического эффекта может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5.
АНТИАГРЕГАНТЫ
Клопидогрел	По данным in vitro, этравирин ингибирует CYP2C19. Таким образом, этравирин может ингибировать трансформацию клопидогрела в его активный метаболит, ингибируя CYP2C19 in vivo. Клиническая значимость данного взаимодействия не продемонстрирована.	В качестве меры предосторожности совместное применение этравирина и клопидогрела не рекомендуется.
ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ
Омепразол 40 мг 1 раз в сутки	Этравирин AUC ↑ 1,41 (1,22–1,62) Cmin н/о Сmах ↑ 1,17 (0,96–1,43)	Препарат Интеленс® может применяться с ингибиторами протонной помпы без коррекции доз.
СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА (СИОЗС)
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	Пароксетин AUC ↔ 1,03 (0,90–1,18) Cmin ↓ 0,87 (0,75–1,02) Сmах ↔ 1,06 (0,95–1,20) Этравирин AUC ↔ 1,01 (0,93–1,10) Cmin ↔ 1,07 (0,98–1,17) Сmax ↔ 1,05 (0,96–1,15)	Препарат Интеленс® может применяться с пароксетином без коррекции доз.

^а Сравнение основано на данных исторического контроля.

^b Исследование проводилось с применением тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Примечание: в исследованиях лекарственных взаимодействий использовались различные лекарственные формы и/или дозы этравирина, которые приводили к одинаковой концентрации этравирина в плазме и, следовательно, взаимодействия, релевантные для одной лекарственной формы, релевантны для других.

Дети

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Данные о передозировке Интеленс^® у человека ограничены. Вероятно, что наиболее частыми симптомами передозировки будут наиболее часто наблюдавшиеся побочные действия, вызванные применением Интеленс^®, такие как сыпь, диарея, тошнота, головная боль.

Специфического антидота этравирина не существует. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Этравирин обладает высокой способностью связываться с белками плазмы, и поэтому диализ, скорее всего, не приведет к значимому удалению из организма активной субстанции.

Несмотря на полученное подтверждение эффективного подавления вирусной инфекции при проведении APT, что существенно снижает риск передачи инфекции половым путем, остаточный риск не может быть исключен. Во избежание передачи инфекции половым путем следует принять меры предосторожности согласно национальным руководствам.

Препарат Интеленс^® следует оптимально применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, обладающими активностью в отношении определенного типа вируса, имеющегося у пациента. Снижение вирусологического ответа на терапию этравирином отмечалось у пациентов с ВИЧ-инфекцией, вызванной штаммами, имеющими одновременно 3 или более мутаций из ниже перечисленных: V90I, A98G, L100I, К101Е/Р, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S. Заключение о значимости отдельных мутаций или сочетаний мутаций должно делаться с учетом дополнительных данных: рекомендуется обращаться к актуальным современным системам интерпретации для оценки результатов теста на резистентность. При применении этравирина в комбинации с ралтегравиром или маравироком какие-либо данные, выходящие за рамки данных о взаимодействиях между лекарственными средствами, отсутствуют.

Реакции со стороны кожи тяжелой степени и реакции гиперчувствительности

При применении этравирина отмечались тяжелые побочные эффекты со стороны кожи. В клинических исследованиях отмечались редкие сообщения о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и мультиформной эритемы (с частотой <0,1%). При развитии тяжелых реакций со стороны кожи терапию препаратом Интеленс^® следует отменить.

Клинические данные ограничены, нельзя исключать увеличение риска развития реакций со стороны кожи у пациентов с кожными реакциями, связанными с ННИОТ, в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у пациентов с реакциями со стороны кожи при применении ННИОТ в анамнезе, в особенности если эти реакции носили тяжелый характер.

При применении этравирина отмечались случаи тяжелых реакций гиперчувствительности, включая DRESS‑синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой) и токсический эпидермальный некролиз, в некоторых случаях — со смертельными исходами. DRESS‑синдром характеризуется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными проявлениями (включая, но не ограничиваясь: тяжелая сыпь, либо сыпь с лихорадкой, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах и суставах, буллезные поражения, очаги поражения ротовой полости, конъюнктивит, гепатит и эозинофилия). Как правило, он развивается примерно через 3–6 недель, а исход в большинстве случаев носит благоприятный характер при условии отмены лечения и начала терапии кортикостероидами. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью в случае развития тяжелой сыпи или реакций гиперчувствительности. При диагностике реакций гиперчувствительности во время терапии препаратом Интеленс^® необходимо немедленно ее отменить.

Задержка в отмене препарата Интеленс^® после выявления сыпи тяжелой степени может вызвать реакцию, угрожающую жизни пациента.

Пациентам, прекратившим терапию препаратом Интеленс^® в связи с реакциями гиперчувствительности, возобновлять ее не следует.

Сыпь

При применении этравирина описаны случаи возникновения сыпи. Чаще всего кожная сыпь бывает легкой или умеренно выраженной, возникает на второй неделе терапии и редко наблюдается после 4-й недели. В большинстве случаев такая сыпь не требует специального лечения и обычно исчезает через 1–2 недели на фоне продолжающегося лечения. При назначении препарата Интеленс^® женщинам следует помнить о более высокой частоте развития сыпи у женщин.

Пожилые пациенты

Опыт применения препарата Интеленс^® у пожилых пациентов ограничен: в III фазе клинических исследований, 6 пациентов в возрасте 65 лет или старше, и 53 пациента в возрасте 56–64 лет получали терапию этравирином. Тип и частота побочных эффектов у пациентов старше 55 лет были схожи с теми, что наблюдались у более молодых пациентов.

Беременность

Учитывая повышение экспозиции во время беременности, следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным, которым требуется сопутствующая лекарственная терапия либо имеющим сопутствующие заболевания, в связи с которыми может наблюдаться дополнительное повышение экспозиции этравирина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Этравирин в основном метаболизируется и выводится печенью, а также обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Возможны эффекты в отношении экспозиции несвязанного препарата (что не изучено) и, таким образом, следует соблюдать осторожность у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Применение этравирина не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем назначение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В или вирусом гепатита C

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Интеленс^® у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В или вирусом гепатита С, в связи с ограниченными данными по применению этравирина у данной группы пациентов. Нельзя исключить потенциальную возможность увеличения риска повышенного уровня печеночных ферментов.

Масса тела и метаболические показатели

При проведении антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и концентрации липидов и глюкозы в плазме крови. Данные изменения могут быть отчасти связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было получено подтверждение влияния терапии на концентрацию липидов, в то время как доказательства связи между применением какого-либо определенного препарата и увеличением массы тела отсутствуют. Для мониторинга концентраций липидов и глюкозы в плазме крови рекомендуется использовать утвержденные руководства по терапии ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить клинически подходящим способом.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или латентные оппортунистические инфекции, которая может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета. Срок возникновения данных заболеваний широко варьируется; заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной (появление остеонекроза может быть вызвано в том числе применением глюкокортикостероидов, употреблением алкоголя, сильной иммуносупрессией, высоким индексом массы тела), имеются сообщения о случаях остеонекроза особенно у пациентов с продвинутой стадией ВИЧ-инфекции и/или больных, находящихся на длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах или болевое ограничение в движениях.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Одновременный прием этравирина и комбинации типранавир/ритонавир не рекомендуется из-за значительного фармакокинетического взаимодействия (76% снижение площади под кривой «концентрация‑время» (AUC) этравирина), которое может существенно изменить вирусологический ответ на терапию этравирином. Одновременный прием этравирина с симепревиром, даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром/кобицистатом не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В настоящее время нет данных о том, что препарат Интеленс^® может отрицательно влиять на эти функции. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов этого препарата.

Таблетки, 200 мг.

По 60 таблеток в белые флаконы из полиэтилена высокой плотности, закрытые алюминиевой пленкой, полипропиленовой крышкой, защищающей от случайного открывания детьми; флакон содержит мешочки с осушителем (силикагелем) из расчета 3 мешочка по 2 г на 60 таблеток. Один флакон с инструкцией по медицинскому применению в картонную пачку. На картонной пачке дополнительно может наноситься контроль первого вскрытия в виде наклеек (по одной с 2-х сторон картонной пачки).

Отпускают по рецепту.

Производитель

Производство, первичная упаковка:

Янссен-Силаг С.п.А.

Фактический адрес производства:

ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия

Юридический адрес производства:

ул. М. Буонарроти 23, 20093 Колоньо-Монцезе, Милан, Италия

Вторичная упаковка и выпускающий контроль

Янссен-Силаг С.п.А.

Фактический адрес производства:

ул. С. Янссен, 04100 Борго С. Микеле, Латина, Италия

Юридический адрес производства:

ул. М. Буонарроти 23, 20093 Колоньо-Монцезе, Милан, Италия

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА»

450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия

121614, г. Москва, ул. Крылатская, д. 17, корп. 2

Контактные телефоны:

Тел.:(495) 755-83-57

Факс: (495) 755-83-58

2 года

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре не выше 30 °C, в оригинальной упаковке. Флакон хранить хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.