Препараты
Астроглиф® |
капсулы 100 мг
капсулы 130 мг
капсулы 140 мг
капсулы 180 мг
капсулы 20 мг
капсулы 250 мг
капсулы 5 мг
Действующее вещество
Состав
Состав на одну капсулу
Активное вещество: |
|||||||
Темозоломид |
5 мг |
20 мг |
100 мг |
130 мг |
140 мг |
180 мг |
250 мг |
Вспомогательные вещества: |
|||||||
|
для получения массы содержимого капсулы, мг |
||||||
150,0 |
220,0 |
300,0 |
390,0 |
420,0 |
540,0 |
450,0 |
|
Лактоза безводная (лактопресс) |
132,8 |
182,2 |
175,7 |
228,4 |
246,0 |
316,3 |
154,3 |
Примогель (натрий карбоксиметилкрахмал) |
7,5 |
11,0 |
15,0 |
19,5 |
21,0 |
27,0 |
22,5 |
Винная кислота |
1,5 |
2,2 |
3,0 |
3,9 |
4,2 |
5,4 |
9,0 |
Кремния диоксид коллоидный (аэросил) |
0,2 |
0,2 |
0,3 |
0,4 |
0,4 |
0,5 |
0,7 |
Магния стеарат |
3,0 |
4,4 |
6,0 |
7,8 |
8,4 |
10,8 |
13,5 |
Твердые желатиновые капсулы: |
|||||||
Для капсул белого цвета: [Титана диоксид Желатин];
Для капсул желтого цвета: [Титана диоксид Краситель хинолиновый желтый Желатин];
Для капсул: корпус белого цвета: [Титана диоксид Желатин]
крышечка оранжевого цвета: [Краситель сансет желтый Желатин];
Для капсул: корпус белого цвета: [Титана диоксид Желатин]
крышечка синего цвета: [Краситель индигокармин Желатин] |
2,0% до 100%
– –
–
– –
– –
– –
– – |
2,0% до 100%
– –
–
– –
– –
– –
– – |
2,0% до 100%
– –
–
– –
– –
– –
– – |
– –
3,0% 0,72%
до 100%
– –
– –
– –
– – |
– –
– –
–
– –
– –
1,0% до 100%
0,13% до 100% |
– –
– –
–
1,65% до 100%
0,47% до 100%
– –
– – |
2,0% до 100%
– –
–
– –
– –
– –
– – |
Описание лекарственной формы
Твердые желатиновые капсулы № 4 белого цвета (дозировка 5 мг), № 3 белого цвета (дозировка 20 мг), № 1 белого цвета (дозировка 100 мг), № 1 желтого цвета (дозировка 130 мг), № 0 корпус белого цвета, крышечка синего цвета (дозировка 140 мг), № 0 корпус белого цвета, крышечка оранжевого цвета (дозировка 180 мг) и № 0 белого цвета (дозировка 250 мг). Содержимое капсул — порошок от белого до светло-розового цвета.
Фармакокинетика
После приема внутрь темозоломид быстро всасывается и также быстро выводится из организма почками. Темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в спинномозговую жидкость. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (самое раннее — 20 мин) после приема препарата. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Клиренс, объем распределения в плазме и период полувыведения не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками (12–16%). После перорального приема темозоломида средняя степень выведения кишечником в течение 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о полном всасывании препарата. Основной путь выведения препарата — через почки. Через 24 часа после перорального приема приблизительно 5–10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится в виде 4‑амино-5‑имидазол-карбоксамида гидрохлорида (АИК), темозоломидовой кислоты или неидентифицированных полярных метаболитов.
Прием темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Cmax на 33% и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 9%.
Клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. Фармакокинетический профиль у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести такой же, как у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, однако, максимальная переносимая доза у детей и у взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на один цикл лечения.
Фармакодинамика
Темозоломид — это имидазотетразиновый алкилирующий препарат, обладающий противоопухолевой активностью. В системном кровотоке, при физиологических значениях pH, подвергается быстрому химическому превращению с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность МТИК обусловлена в первую очередь алкилированием гуанина в положении O6 и дополнительным алкилированием в положении N7. По‑видимому, цитотоксические повреждения, возникающие вследствие этого, включают (запускают) механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Показания
– Впервые выявленная мультиформная глиобластома — комбинированное лечение с лучевой терапией с последующей адъювантной монотерапией.
– Злокачественная глиома (мультиформная глиобластома или анапластическая астроцитома) при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
– Распространенная метастазирующая меланома — в качестве терапевтического средства первого ряда.
Противопоказания
– Повышенная чувствительность к темозоломиду или другим компонентам препарата, а также к дакарбазину.
– Выраженная миелосупрессия.
– Беременность.
– Период грудного вскармливания.
– Детский возраст — до 3 лет (рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома) или до 18 лет (впервые выявленная мультиформная глиобластома или злокачественная меланома).
С осторожностью
– Пожилой возраст (старше 70 лет).
– Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
– Нарушение функции почек или печени тяжелой степени тяжести.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при беременности
Применение препарата Астроглиф® противопоказано во время беременности. Пациентки, применяющие препарат, должны быть осведомлены о потенциальной опасности для плода в случае, если беременность наступает во время лечения препаратом Астроглиф®.
Применение в период грудного вскармливания
Неизвестно, выделяется ли темозоломид с грудным молоком. В связи с чем, в период лечения темозоломидом следует прекратить грудное вскармливание, либо прекратить терапию препаратом Астроглиф®.
Способ применения и дозы
Внутрь, натощак, не менее чем за 1 час до приема пищи.
Назначенная доза должна быть принята с использованием минимально возможного количества капсул. Капсулы нельзя вскрывать или разжевывать, их следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома
Лечение взрослых пациентов (старше 18 лет)
Первичное лечение проводят в комбинации с лучевой терапией. Препарат Астроглиф® применяется в дозе 75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней одновременно с проведением лучевой терапии (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Снижение дозы не рекомендуется, однако прием препарата может прерываться в зависимости от переносимости. Возобновление приема возможно на протяжении всего 42‑дневного периода комбинированного лечения и вплоть до 49 дня, но только при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5?109/л, количество тромбоцитов — не ниже 100?109/л, общий критерий токсичности (CTC) не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Во время лечения следует еженедельно проводить исследование крови с подсчетом количества клеток. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Астроглиф® во время комбинированной фазы лечения даны в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Астроглиф® при комбинированном лечении с лучевой терапией
Критерий токсичности |
Перерыв в приеме препарата* |
Прекращение приема препарата |
Абсолютное количество нейтрофилов |
≥0,5?109/л, но <1,5?109/л |
<0,5?109/л |
Количество тромбоцитов |
≥10?109/л, но <100?109/л |
<10?109/л |
CTC негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
Степень 2 |
Степень 3 или 4 |
* Возобновление приема препарата Астроглиф® возможно при соблюдении всех перечисленных ниже условий: абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5?109/л, количество тромбоцитов — не ниже 100?109/л, CTC не выше степени 1 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная терапия назначается через 4 недели после завершения комбинированной терапии и проводится в виде 6 последовательных циклов.
Цикл 1: препарат Астроглиф® назначается в дозе 150 мг/м2 в течение 5 дней с последующим 23‑дневным перерывом в лечении.
Цикл 2: доза препарата может быть увеличена до 200 мг/м2 в день, при условии, что при первом цикле лечения выраженность негематологической токсичности (в соответствии со шкалой токсичности CTC) не превышала степень 2 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), при этом абсолютное количество нейтрофилов было не ниже 1,5?109/л, а количество тромбоцитов — не ниже 100?109/л.
Если в цикле 2 доза препарата Астроглиф® не была увеличена, ее не следует увеличивать и в следующих циклах. Если в цикле 2 доза была 200 мг/м2, в такой же суточной дозе препарат назначается и в следующих циклах (при отсутствии токсичности). В каждом цикле прием препарата Астроглиф® осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23‑дневным перерывом.
Рекомендации по снижению дозы в адъювантной фазе лечения даны в таблицах 2 и 3. На 22‑й день лечения (21‑й день после приема первой дозы препарата) необходимо провести исследование крови с подсчетом количества клеток. Отмену или снижение дозы препарата Астроглиф® следует проводить, руководствуясь таблицей 3.
Таблица 2. Ступени дозирования препарата Астроглиф® при адъювантной терапии
Ступень |
Доза (мг/м2/сут) |
Примечание |
−1 |
100 |
Уменьшение дозы с учетом предшествующей токсичности (см. табл. 3) |
0 |
150 |
Доза во время цикла 1 |
1 |
200 |
Доза во время циклов 2–6 (при отсутствии токсичности) |
Таблица 3. Рекомендации по снижению дозы или отмене препарата Астроглиф® при адъювантной терапии
Критерий токсичности |
Уменьшить дозу на 1 ступень (см. табл. 2) |
Прекращение приема |
Абсолютное количество нейтрофилов |
<1,0?109/л |
* |
Количество тромбоцитов |
<50?109/л |
* |
CTC негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
Степень 3 |
Степень 4* |
* Препарат следует отменить, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2, а также в случае рецидива негематологической токсичности степени 3 (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) после снижения дозы.
Прогрессирующая или рецидивирующая злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы (лечение взрослых и детей старше 3‑х лет). Распространенная метастазирующая злокачественная меланома (лечение взрослых)
Пациентам, ранее не получавшим химиотерапию, препарат Астроглиф® назначают в дозе 200 мг/м2 1 раз в день на протяжении 5 дней подряд с последующим перерывом в приеме в течение 23 дней (общая продолжительность одного цикла лечения составляет 28 дней). Для пациентов, ранее проходивших курс химиотерапии, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в день; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в день в течение 5 дней при условии, что в первый день следующего цикла абсолютное количество нейтрофилов не ниже 1,5?109/л, а количество тромбоцитов не ниже 100?109/л. Корректировка дозы препарата Астроглиф® должна быть основана на токсичности в соответствии с минимальным значением абсолютного количества нейтрофилов или количества тромбоцитов.
Особые группы пациентов
Дети
Препарат Астроглиф® у детей 3 лет и старше следует применять только при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме. Опыт применения препарата у детей данной возрастной категории очень ограниченный. Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.
Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью
Фармакокинетические данные темозоломида у пациентов с нормальной функцией печени были сопоставимы с данными у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести. Данные по режиму дозирования темозоломида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс C по классификации Чайлд-Пью) и почечной недостаточностью отсутствуют. Основываясь на данных фармакокинетики, маловероятно, что требуется снижение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени и любой степенью почечной недостаточности. Однако следует соблюдать осторожность при применении препарата у данных групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста
На основании данных, полученных методом фармакокинетического анализа у пациентов 19–78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) возрастает риск развития нейтропении и тромбоцитопении.
Рекомендации по модификации дозы препарата Астроглиф® при лечении прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиомы, или злокачественной меланомы
У пациентов, принимающих препарат Астроглиф®, может развиться миелосупрессия, включая длительную панцитопению. Возможно развитие апластической анемии, которая в единичных случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении препарата Астроглиф® и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Начинать лечение препаратом Астроглиф® можно только при абсолютном количестве нейтрофилов ≥1,5?109/л и тромбоцитов ≥100?109/л, полный клинический анализ крови должен быть выполнен на 22‑й день (21‑й день после приема первой дозы), но не позднее 48 ч после этого дня; далее — еженедельно, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет выше 1,5?109/л, а количество тромбоцитов не превысит 100?109/л. При абсолютном количестве нейтрофилов ниже 1,0?109/л или тромбоцитов ниже 50?109/л в ходе любого цикла лечения, доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень. Возможные дозы: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение препаратом Астроглиф® следует прекратить.
Побочные действия
У пациентов, получавших терапию темозоломидом в комбинации с лучевой терапией или при адъювантной терапии после лучевой терапии для лечения впервые выявленной мультиформной глиобластомы, или при адъювантной терапии у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой, очень часто сообщались сходные нежелательные реакции: тошнота, рвота, запор, анорексия, головная боль и повышенная утомляемость. Очень часто сообщалось о судорогах у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших адъювантную терапию. Очень часто сообщалось о сыпи у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших терапию темозоломидом одновременно с лучевой терапией, а также при монотерапии, и часто — при рецидивирующей глиоме. Большинство гематологических нежелательных явлений было зарегистрировано часто или очень часто при обоих показаниях (Таблицы 4 и 5); после каждой таблицы представлена частота изменения лабораторных показателей 3–4 степени тяжести.
В таблицах нежелательные явления классифицируются в соответствии с системно-органным классом и частотой. Группы частоты определяются в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10); часто (от >1/100 до <1/10); нечасто (от >1/1000 до <1/100); редко (от >1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000). В рамках каждой группы частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома (взрослые пациенты)
В таблице 4 указаны нежелательные явления, возникшие в ходе клинических исследований у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой во время фазы комбинированной терапии и при адъювантной терапии темозоломидом.
Таблица 4. Нежелательные явления, возникшие после начала лечения во время фазы одновременного лечения и адъювантной терапии у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Системно-органный класс |
Частота |
Характер реакции |
|
Комбинированная терапия (лучевая + темозоломид) n = 288* |
Адъювантная терапия n = 224 |
||
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Часто |
Прочие инфекции, Herpes simplex, раневая инфекция, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
Прочие инфекции, кандидоз слизистой оболочки полости рта |
Нечасто |
|
Herpes simplex, Herpes zoster, гриппоподобный синдром |
|
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Часто |
Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения |
Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
Нечасто |
Фебрильная нейтропения, анемия |
Лимфопения, петехии |
|
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Синдром Иценко-Кушинга |
Синдром Иценко-Кушинга |
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Анорексия |
Анорексия |
Часто |
Гиперкалиемия, снижение массы тела |
Снижение массы тела |
|
Нечасто |
Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, повышение массы тела |
Гиперкалиемия, повышение массы тела |
|
Нарушения психики |
Часто |
Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница |
Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница |
Нечасто |
Возбуждение, апатия, поведенческие расстройства, депрессия, галлюцинации |
Галлюцинации, амнезия |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Головная боль |
Судороги, головная боль |
Часто |
Судороги, снижение сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, нейропатия, парестезии, расстройство речи, тремор |
Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, расстройство памяти, нарушение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства (неуточненные), нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, нарушения речи, тремор |
|
Нечасто |
Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные нарушения, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства (неуточненные), периферическая нейропатия |
Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные нарушения |
|
Нарушения со стороны органа зрения |
Часто |
Нечеткость зрения |
Ограничение поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
Нечасто |
Гемианопсия, снижение остроты зрения, дефект поля зрения, боль в глазу |
Снижение остроты зрения, боль в глазу, сухость глаз |
|
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения |
Часто |
Снижение слуха |
Снижение слуха, звон в ушах |
Нечасто |
Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ухе |
Глухота, головокружение, боль в ухе |
|
Нарушения со стороны сердца |
Нечасто |
Сердцебиение |
|
Нарушения со стороны сосудов |
Часто |
Кровоизлияния, отеки, отеки ног |
Кровоизлияния, тромбоз глубоких вен, отеки ног |
Нечасто |
Мозговое кровоизлияние, гипертония |
Эмболия легочной артерии, отеки, периферические отеки |
|
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка, кашель |
Одышка, кашель |
Нечасто |
Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа |
Пневмония, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит |
|
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Запор, тошнота, рвота |
Запор, тошнота, рвота |
Часто |
Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия |
Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
|
Нечасто |
|
Вздутие живота, недержание кала, желудочно-кишечные расстройства (неуточненные), гастроэнтерит, геморрой |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень часто |
Сыпь, алопеция |
Сыпь, алопеция |
Часто |
Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд |
Сухость кожи, зуд |
|
Нечасто |
Эксфолиация, реакции фотосенсибилизации, нарушение пигментации |
Эритема, нарушение пигментации, повышенное потоотделение |
|
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани |
Часто |
Мышечная слабость, артралгия |
Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия |
Нечасто |
Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия |
Миопатия, боль в спине |
|
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей |
Часто |
Учащенное мочеиспускание, недержание мочи |
Недержание мочи |
Нечасто |
|
Дизурия |
|
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы |
Нечасто |
Импотенция |
Вагинальные кровотечения, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочной железе |
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто |
Усталость |
Усталость |
Часто |
Аллергические реакции, лихорадка, лучевое повреждение, отек лица, боль, извращение вкуса |
Аллергические реакции, лихорадка, лучевое повреждение, боль, извращение вкуса |
|
Нечасто |
Астения, покраснение, ощущение «приливов» жара к телу, ухудшение состояния, дрожь, изменение цвета языка, паросмия, жажда |
Астения, отек лица, боль, ухудшение состояния, дрожь, нарушения со стороны зубов |
|
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований |
Часто |
Повышение АЛТ |
Повышение АЛТ |
Нечасто |
Повышение печеночных ферментов, повышение ГГТ, повышение ACT |
|
* Пациент, который был рандомизирован в группу только лучевой терапии, получал темозоломид + лучевую терапию.
Лабораторные показатели
Миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения) является дозолимитирующим побочным эффектом для большинства цитотоксических препаратов, включая темозоломид. Когда отклонения лабораторных показателей от нормы и нежелательные явления были объединены для комбинированной фазы и монотерапии, в обеих группах нарушения 3 и 4 степени со стороны нейтрофилов, включая нейтропению, отмечены у 8% пациентов; отклонения со стороны тромбоцитов 3 или 4 степени тяжести, включая тромбоцитопению, зарегистрированы у 14% пациентов, получавших темозоломид.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
В клинических исследованиях наиболее частыми возникшими после начала лечения нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти реакции обычно были 1 или 2 степени тяжести (0–5 эпизодов рвоты в течение 24 часов) и либо проходили самостоятельно, либо легко контролировались с помощью стандартной противорвотной терапии. Частота тяжелой тошноты и рвоты составляла 4%. В Таблице 5 перечислены нежелательные явления, зарегистрированные при рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиоме во время клинических исследований и в постмаркетинговый период применения темозоломида.
Таблица 5. Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой
Инфекционные и паразитарные заболевания |
Редко |
Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень часто |
Нейтропения или лимфопения (степень 3–4), тромбоцитопения (степень 3–4) |
Нечасто |
Панцитопения, анемия (степень 3–4), лейкопения |
|
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Очень часто |
Анорексия |
Нечасто |
Снижение массы тела |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Очень часто |
Головная боль |
Часто |
Сонливость, головокружение, парестезия |
|
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Часто |
Одышка |
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Очень часто |
Рвота, тошнота, запор |
Часто |
Диарея, боль в животе, диспепсия |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Часто |
Сыпь, зуд, алопеция |
Очень редко |
Многоформная эритема, эритродермия, крапивница, экзантема |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
Очень часто |
Усталость |
Часто |
Лихорадка, астения, дрожь, недомогание, боль, нарушение вкуса |
|
Очень редко |
Аллергические реакции, включая анафилаксию, ангионевротический отек |
Результаты лабораторных исследований
Тромбоцитопения и нейтропения 3 или 4 степени были зарегистрированы у 19% и 17% соответственно пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и/или прекращению лечения темозоломидом в 8% и 4% случаев соответственно. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21‑м днем и 28‑м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 1–2 недель. Признаков кумулятивной миелосупрессии не наблюдаюсь. Наличие тромбоцитопении может увеличить риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличить риск развития инфекции.
Пол
В популяционном фармакокинетическом анализе опыта применения в клинических исследованиях у 101 женщины и 169 мужчин были доступны данные о минимальном количестве нейтрофилов, и у 110 женщин и 174 мужчин были доступны данные о минимальном количестве тромбоцитов. В первом цикле терапии у женщин в сравнении с мужчинами была зарегистрирована более высокая частота нейтропении 4 степени тяжести (абсолютное количество нейтрофилов <0,5?109/л), (12% в сравнении с 5%) и тромбоцитопении 4 степени тяжести (<20?109/л), (9% в сравнении с 3%). У 400 пациентов с рецидивирующей глиомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 4% мужчин, а тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 8% женщин в сравнении с 3% мужчин в первом цикле терапии. В исследовании 288 пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой нейтропения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 3% женщин в сравнении с 0% мужчин, и тромбоцитопения 4 степени тяжести была зарегистрирована у 1% женщин в сравнении с 0% мужчин в первом цикле терапии.
Пациенты детского возраста
Темозоломид для перорального применения изучали у пациентов детского возраста (возраст 3–18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола головного мозга или рецидивирующей низкодифференцированной астроцитомой в режиме ежедневного приема в течение 5 дней каждые 28 дней. Несмотря на то, что данные ограничены, ожидается, что переносимость у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность темозоломида у детей в возрасте до 3 лет не установлена.
Опыт применения темозоломида для внутривенного введения
Нежелательные явления, зарегистрированные в течение двух исследований с применением темозоломида в лекарственной форме для внутривенного введения (n = 35), но не зарегистрированные в исследованиях с капсулами, были инфузионные реакции: боль, раздражение, зуд, ощущение тепла, отек и эритема, а также гематома.
Постмаркетинговый опыт применения
Таблица 6. Краткий обзор нежелательных явлений, зарегистрированных при лечении темозоломидом в постмаркетинговый период
Инфекционные и паразитарные заболевания1 |
Нечасто |
Цитомегаловирусная инфекция, реактивация таких инфекций как цитомегаловирус, вирус гепатита B2, герпетический менингоэнцефалит2, сепсис2 |
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Очень редко |
Длительная панцитопения, апластическая анемия2 |
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования |
Очень редко |
Миелодиспластический синдром (МДС), вторичные злокачественные новообразования, включая миелолейкоз |
Нарушения со стороны эндокринной системы |
Нечасто |
Несахарный диабет |
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
Очень редко |
Интерстициальный пневмонит/пневмонит, легочный фиброз, дыхательная недостаточность2 |
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей1 |
Часто |
Повышение печеночных ферментов |
Нечасто |
Гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, повреждение печени, печеночная недостаточность2 |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Очень редко |
Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона |
1 Частота рассчитана на основании соответствующих клинических исследований.
2 Включая случаи с летальным исходом.
Взаимодействие
Совместный прием с ранитидином не приводит к клинически значимому изменению степени всасывания темозоломида или экспозиции его активного метаболита — МТИК.
Совместный прием с дексаметазоном, прохлорперазином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, ондансетроном, блокаторами H2‑гистаминовых рецепторов не изменяет клиренс темозоломида.
Совместное применение с вальпроевой кислотой вызывает слабо выраженное снижение клиренса темозоломида.
В связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и слабо связывается с белками плазмы крови, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение темозоломида совместно с другими препаратами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность миелосупрессии.
Пациенты детского возраста
Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.
Передозировка
Симптомы:
При применении препарата в дозах 500, 750, 1000 и 1250 мг/м2 (суммарная доза, полученная за цикл лечения) дозолимитирующей токсичностью была гематологическая токсичность, которая отмечалась при приеме любой дозы, но более выражено — при более высоких дозах. Описан случай передозировки (прием дозы 2000 мг в день в течение 5 дней), в результате которой развились панцитопения, пирексия, полиорганная недостаточность и смерть. При приеме препарата более 5 дней (вплоть до 64 дней), в числе других симптомов передозировки отмечалось угнетение кроветворения, осложненное или не осложненное инфекцией, в некоторых случаях длительное и выраженное, с фатальным исходом.
Лечение:
Антидот к темозоломиду не известен. Рекомендуется гематологический контроль и при необходимости — симптоматическая терапия.
Особые указания
Оппортунистические инфекции и реактивация инфекций
Оппортунистические инфекции (такие как пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii) и реактивация инфекций (таких как вирус гепатита B, цитомегаловирус) наблюдались при лечении темозоломидом.
Герпетический менингоэнцефалит
В постмаркетинговый период у пациентов, получавших темозоломид в комбинации с лучевой терапией, наблюдался герпетический менингоэнцефалит (включая случаи с летальным исходом), в том числе при одновременном применении стероидов.
Пневмонии, вызванная Pneumocystis jirovecii
Пациенты, получавшие комбинированное лечение темозоломидом в сочетании с лучевой терапией в течение 42 дней в пилотном исследовании, имели высокий риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. В связи с этим рекомендуется проведение профилактического лечения против возбудителя Pneumocystis jirovecii пациентам, получающим комбинированное лечение с лучевой терапией в рамках 42‑дневной схемы (вплоть до 49 дней) независимо от количества лимфоцитов. При развитии лимфопении, пациенты должны продолжать профилактику до разрешения лимфопении до ≤1 степени.
Может наблюдаться более высокая частота возникновения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, при приеме темозоломида в более длительном режиме. Однако все пациенты, получающие темозоломид, особенно пациенты, получающие стероиды, подлежат пристальному наблюдению в отношении развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, независимо от схемы лечения. Были зарегистрированы случаи дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов, получающих темозоломид, в частности в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Вирус гепатита B
Сообщалось о случаях гепатита, вызванных реактивацией вируса гепатита B, включая случаи с летальным исходом. Перед началом лечения у пациентов с положительными результатами серологического исследования на вирус гепатита B (в том числе с активным заболеванием) следует проконсультироваться со специалистами в области заболеваний печени. Во время лечения пациенты подлежат наблюдению и соответствующему лечению.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших темозоломид, были зарегистрированы случаи поражения печени, в том числе случаи печеночной недостаточности с летальным исходом. Перед началом лечения необходимо проводить контроль функции печени. Если показатели превышают норму, врач должен оценить пользу/риск до начала терапии, включая риск развития печеночной недостаточности с летальным исходом. На 42 день лечения (в середине цикла лечения) необходимо повторно провести контроль функции печени. У всех пациентов необходимо контролировать функцию печени после каждого цикла лечения. У пациентов со значительными отклонениями функции печени необходимо оценить пользу/риск продолжения терапии. Токсическое поражение печени может возникнуть через несколько недель и более после окончания применения препарата.
Злокачественные заболевания
Также очень редко наблюдались случаи миелодиспластического синдрома и вторичные злокачественные заболевания, в том числе миелолейкоз.
Противорвотная терапия
Тошнота и рвота часто связаны с приемом темозоломида.
Противорвотная терапия может применяться до или после введения темозоломида.
Впервые выявленная мультиформная глиобластома у взрослых пациентов
Противорвотная терапия рекомендуется перед началом комбинированной фазы и настоятельно рекомендуется во время фазы монотерапии.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей глиомой
Пациентам, у которых наблюдалась тяжелая (степень 3 или 4) рвота в предыдущих циклах лечения, может потребоваться противорвотная терапия.
Лабораторные показатели
У пациентов, получающих темозоломид, может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, которая может приводить к апластической анемии, которая в некоторых случаях приводила к летальному исходу. Развитие апластической анемии также может быть связано с применением ряда препаратов, таких как карбамазепин, фенитоин или сульфаметоксазол/триметоприм, поэтому при одновременном применении темозоломида и данных препаратов сложно установить причину развития апластической анемии. Вводить препарат Астроглиф® можно только при абсолютном числе нейтрофилов ≥1,5×109/л и тромбоцитов ≥100×109/л. Клинический анализ крови должен быть выполнен на 22‑й день (через 21 день после получения первой дозы) или в течение 48 часов с этого дня и еженедельно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не составит >1,5×109/л и количество тромбоцитов не составит >100×109/л. При абсолютном числе нейтрофилов ниже 1,0×109/л или тромбоцитов ниже 50×109/л в ходе любого цикла лечения доза в следующем цикле должна быть снижена на одну ступень (на 50 мг/м2). Уровни дозы включают 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/м2.
Дети
Нет клинических данных по применению темозоломида у детей младше 3 лет. Опыт применения у детей ограничен.
Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет)
В клинических исследованиях у пожилых пациентов наблюдался повышенный риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с более молодыми пациентами, поэтому требуется особая осторожность при применении темозоломида у пожилых пациентов.
Пациенты мужского пола
Мужчины детородного возраста во время лечения препаратом Астроглиф® и как минимум в течение 6 месяцев после окончания должны использовать надежные методы контрацепции. Перед началом лечения рекомендуется обсудить возможность криоконсервации спермы.
Лактоза
Препарат Астроглиф® содержит лактозу. Пациентам с наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозная мальабсорбция не следует принимать препарат Астроглиф®.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как сонливость и чувство усталости, могут отрицательно влиять на способность управления транспортными средствами или выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы, 5 мг, 20 мг, 100 мг, 130 мг, 140 мг, 180 мг, 250 мг.
5 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
5, 20, 30 капсул в банку из полимерных материалов с винтовой горловиной и крышкой, навинчиваемой из полипропилена и полиэтилена низкого давления.
Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической. Каждую банку или 1, 2, 3, 4, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия отпуска из аптек
Отпускается по рецепту.
Производитель
АО «ВЕРОФАРМ»
Адрес производства:
Россия, 308013, г. Белгород, ул. Рабочая, д. 14.
Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71.
Владелец регистрационного удостоверения/ Организация, принимающая претензии от потребителей
АО «ВЕРОФАРМ»
Юридический адрес:
Россия, 115088, г. Москва, 2‑й Южнопортовый проезд, д. 18, стр. 9, этаж 2.
Адрес принятия претензий:
Россия, 308013, г. Белгород, ул. Рабочая, д. 14.
Тел.: (4722) 21-32-26; факс: (4722) 21-34-71.
Срок годности препарата Астроглиф®
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия хранения препарата Астроглиф®
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.