1 таблетка 25 мг содержит:

Действующее вещество:

Топирамат — 25,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 23,000 мг, крахмал прежелатинизированный — 7,200 мг, крахмал частично прежелатинизированный — 0,800 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 20,800 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 2,400 мг, магния стеарат — 0,800 мг;

Оболочка:

Гипромеллоза — 1,272 мг, полисорбат‑80 — 0,060 мг, тальк — 0,780 мг, титана диоксид (E171) — 0,288 мг;

или

Готовая оболочка:

Опадрай 10А280001 белый (гипромеллоза — 53,0%, полисорбат‑80 — 2,5%, тальк — 32,5%, титана диоксид (E171) — 12,0%).

1 таблетка 50 мг содержит:

Действующее вещество:

Топирамат — 50,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 46,000 мг, крахмал прежелатинизированный — 14,400 мг, крахмал частично прежелатинизированный — 1,600 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 41,600 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 4,800 мг, магния стеарат — 1,600 мг;

Оболочка:

Гипромеллоза — 2,544 мг, полисорбат‑80 — 0,120 мг, тальк — 1,560 мг, титана диоксид (E171) — 0,547 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,029 мг;

или

Готовая оболочка:

Опадрай 10А220000 желтый (гипромеллоза — 53,0%, полисорбат‑80 — 2,5%, тальк — 32,5%, титана диоксид (E171) — 11,4%, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,6%).

1 таблетка 100 мг содержит:

Действующее вещество:

Топирамат — 100,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 92,000 мг, крахмал прежелатинизированный — 28,800 мг, крахмал частично прежелатинизированный — 3,200 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 83,200 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 9,600 мг, магния стеарат — 3,200 мг;

Оболочка:

Гипромеллоза — 5,088 мг, полисорбат‑80 — 0,240 мг, тальк — 3,120 мг, титана диоксид (E171) — 0,922 мг, краситель железа оксид желтый (E172) — 0,230 мг;

или

Готовая оболочка:

Опадрай 10А220001 желтый (гипромеллоза — 53,0%, полисорбат‑80 — 2,5%, тальк — 32,5%, титана диоксид (E171) — 9,6%, краситель железа оксид желтый (E172) — 2,4%).

1 таблетка 200 мг содержит:

Действующее вещество:

Топирамат — 200,000 мг;

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат — 184,000 мг, крахмал прежелатинизированный — 57,600 мг, крахмал частично прежелатинизированный — 6,400 мг, целлюлоза микрокристаллическая — 166,400 мг, карбоксиметилкрахмал натрия — 19,200 мг, магния стеарат — 6,400 мг;

Оболочка:

Гипромеллоза — 10,176 мг, полисорбат‑80 — 0,480 мг, тальк — 6,240 мг, титана диоксид (E171) — 2,035 мг, краситель железа оксид красный (E172) — 0,269 мг.

Таблетки 25 мг

Белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «ТО» на одной стороне и «25» — на другой.

Таблетки 50 мг

Светло-желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «ТО» на одной стороне и «50» — на другой.

Таблетки 100 мг

Желтые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «ТО» на одной стороне и «100» — на другой.

Таблетки 200 мг

Серовато-розовые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «ТО» на одной стороне и «200» — на другой.

Топирамат всасывается быстро и эффективно. Его биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность топирамата. С белками плазмы связывается 13–17% топирамата. После однократного приема в дозе до 1200 мг средний объем распределения составляет 0,55–0,8 л/кг. Величина объема распределения зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

После приема внутрь метаболизируется около 20% от принятой дозы. Однако у пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, отвечающие за метаболизм лекарственных средств, метаболизм топирамата повышается до 50%. Из плазмы, мочи и фекалий человека были выделены и идентифицированы шесть практически неактивных метаболитов. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. После перорального введения плазменный клиренс топирамата составляет 20–30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У пациентов с нормальной функцией почек для достижения устойчивой концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней. Величина максимальной концентрации (C_max) после многократного перорального приема 100 мг препарата дважды в день в среднем составила 6,76 мкг/мл. После многократного приема доз по 50 и 100 мг дважды в день период полувыведения топирамата из плазмы в среднем составил 21 час.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени плазменный и почечный клиренс топирамата снижается (клиренс креатинина (КК) ≤70 мл/мин), как следствие возможно повышение равновесной концентрации топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Кроме того, пациентам с нарушениями функции почек требуется больше времени для достижения равновесной концентрации топирамата в крови. Пациентам со средней или тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

Топирамат эффективно выводится из плазмы путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы или другой дозировки препарата Топсавер. При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1)      продолжительность гемодиализа;

2)      величину клиренса используемой системы гемодиализа;

3)      эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У пожилых пациентов без заболеваний почек, плазменный клиренс топирамата не меняется.

Фармакокинетика топирамата у детей до 12 лет

Фармакокинетические параметры топирамата у детей, также как у взрослых, получающих этот препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а равновесные концентрации в плазме возрастают пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, однако, тот факт, что у детей клиренс топирамата повышен, а период его полувыведения более короткий. Следовательно, при одной и той же дозе, в расчете на 1 кг массы тела, концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие микросомальные ферменты печени, вызывают снижение концентраций топирамата в плазме.

Топирамат является противоэпилептическим препаратом, относящимся к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность гамма‑аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК‑рецепторов (в том числе ГАМК_А‑рецепторов), а также модулирует активность самих ГАМК_А‑рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа‑амино‑3‑гидрокси-5‑метилизоксазол‑4‑пропионовая кислота)‑рецепторов к глутамату, не влияет на активность N‑метил‑D‑аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA‑рецепторов. Эти эффекты топирамата являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду — известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому эта активность топирамата не считается основным компонентом его противоэпилептической активности.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии — у взрослых и детей старше 3‑х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии — у взрослых и детей старше 3‑х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса‑Гасто.

Мигрень

Профилактика приступов мигрени у взрослых.

Применение топирамата для лечения острых приступов мигрени не изучено.

-        Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

-        детский возраст до 3‑х лет;

-        непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

С осторожностью

Почечная или печеночная недостаточность, нефроуролитиаз (в том числе в прошлом или семейном анамнезе), гиперкальциурия.

Беременность

Топирамат проявлял тератогенные свойства у мышей, крыс и кроликов. У крыс топирамат проникал через плацентарный барьер.

Специальных контролируемых исследований, в которых топирамат применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Топирамат проникает через плаценту и определялся в схожих концентрациях в пуповине и материнской крови. Данные регистра беременностей Великобритании и США свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно в течение первого триместра беременности, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.

Данные американского реестра беременностей продемонстрировали, что на фоне монотерапии топираматом частота врожденных пороков развития была в 3 раза больше (4,3%) по сравнению с контрольной группой пациенток, не принимавшей противоэпилептические препараты (1,4%).

Кроме того, показано, что риск развития тератогенных эффектов, ассоциированных с приемом противоэпилептических препаратов, выше в случае применения комбинированной терапии, чем в случае применения монотерапии. Тератогенный эффект наблюдался при применении топирамата в любых дозах.

По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии топираматом свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Один из регистров беременностей показал увеличение относительного числа младенцев, недоразвитых для своего гестационного возраста (НГВ; определяется как масса тела при рождении ниже 10‑го процентиля с корректировкой по гестационному возрасту и стратификацией по полу), среди младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно. Долгосрочные последствия НГВ не определены. Причина уменьшения массы тела при рождении и НГВ не установлена.

Во время терапии топираматом женщины с сохраненным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции.

Применение топирамата при беременности у женщин с неконтролируемой эпилепсией оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. Применение топирамата для профилактики приступов мигрени противопоказано в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции.

При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется во время беременности или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Ограниченное число наблюдений за пациентками позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. У новорожденных/грудных младенцев, находящихся на грудном вскармливании, матери которых принимали топирамат, наблюдались диарея, сонливость, раздражительность и неадекватное увеличение веса.

Поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращения приема препарата.

Фертильность

При исследовании у животных не было обнаружено влияния топирамата на фертильность. Эффект топирамата в отношении фертильности у людей не установлен.

Внутрь, проглатывая таблетку целиком, не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.

Монотерапия эпилепсии

Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25–50 мг в сутки в течение 1–2 недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза — 500 мг в сутки. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.

Дети старше 3‑х лет: лечение начинают с дозы 0,5–1 мг/кг массы тела на ночь на протяжении 1 недели. Затем дозу повышают на 0,5–1 мг/кг/сутки на протяжении 1–2 недель, кратность приема — 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3–6 мг/кг массы тела. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг в сутки.

В составе комплексной терапии эпилепсии

Взрослые: минимальная эффективная доза 200 мг в сутки. Обычная суточная доза 200–400 мг (за 2 приема). Лечение начинают с 25–50 мг ежедневно на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 25–50 мг в сутки в течение 1–2 недель, с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.

Дети старше 3‑х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5–9 мг/кг массы тела, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 недели. Затем дозу повышают на 1–3 мг/кг/сутки в течение 1–2 недель, с кратностью приема 2 раза в день, до достижения оптимального клинического эффекта.

Профилактика мигрени

Рекомендуемая общая суточная доза 100 мг в 2 приема. Начинают лечение с дозы 25 мг или меньше перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг в сутки с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. У некоторых пациентов положительный результат достигается при суточной дозе 50 мг в сутки. Применение суточной дозы более 200 мг в сутки не изучалось.

Пациенты с почечной недостаточностью

Для пациентов с умеренной (КК менее 70 мл/мин) и тяжелой (КК менее 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности рекомендуемая начальная доза должна быть уменьшена в 2 раза, а увеличивать ее следует на меньшую величину или через большие интервалы времени. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. Следует иметь в виду, что достижение равновесной концентрации потребует большего количества времени и составит от 10 до 15 дней после каждого увеличения дозы топирамата.

Пациенты, нуждающиеся в гемодиализе

Поскольку топирамат может быть удален посредством гемодиализа, то в дни его проведения суточная доза топирамата должна быть увеличена на 50%. Дополнительная доза делится на 2 части и вводится перед началом гемодиализа и после его окончания. Дополнительная доза может отличаться в зависимости от характеристик диализа и используемого оборудования. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта.

Пациентам с печеночной недостаточностью топирамат следует принимать с осторожностью под контролем врача из-за сниженного клиренса топирамата.

Пожилым пациентам коррекции дозы не требуется.

Частота развития нежелательных реакций в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (частота которых была более 5% и превышала таковую в группе плацебо, по крайней мере, для одного из показаний в ходе контролируемых клинических исследований топирамата) являются: анорексия, понижение аппетита, замедленное мышление, депрессия, нарушение экспрессивной речи, бессонница, нарушение координации движений, нарушение концентрации внимания, головокружение, дизартрия, дисгевзия, гипестезия, заторможенность, нарушения памяти, нистагм, парестезии, сонливость, тремор, диплопия, нечеткость зрения, диарея, тошнота, усталость, раздражительность и уменьшение массы тела.

Инфекции и инвазии

Очень часто — назофарингит*.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия;

Нечасто — лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, эозинофилия;

Редко — нейтропения*.

Со стороны иммунной системы

Часто — гиперчувствительность;

Частота неизвестна — аллергический отек*, отек конъюнктивы*.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — анорексия, снижение аппетита;

Нечасто — метаболический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, жажда;

Редко — гиперхлоремический ацидоз, гипераммониемия, гипераммониемическая энцефалопатия.

Со стороны психики

Очень часто — депрессия;

Часто — замедленное мышление, бессонница, нарушение экспрессивной речи, тревога, спутанность сознания, дезориентация, агрессивные реакции, нарушение настроения, возбуждение, эмоциональная лабильность, депрессивное настроение, гнев, нарушение поведения;

Нечасто — суицидальные мысли, попытки суицида, галлюцинации, психотические расстройства, слуховые галлюцинации, зрительные галлюцинации, апатия, затрудненная речь, нарушение сна, аффективная лабильность, снижение либидо, возбужденное состояние, плач, дисфемия, эйфорическое настроение, паранойя, персеверация мышления, панические атаки, плаксивость, нарушение навыков чтения, нарушение засыпания, уплощение эмоций, патологическое мышление, аноргазмия, потеря либидо, вялость, интрасомническое расстройство, рассеянность, раннее утреннее пробуждение, панические реакции, приподнятое настроение;

Редко — мания, паническое расстройство, чувство безысходности*, гипомания.

Со стороны центральной нервной системы

Очень часто — сонливость, головокружение, парестезии;

Часто — нарушение концентрации внимания, нарушение памяти, амнезия, когнитивные расстройства, нарушение мышления, психомоторные нарушения, судороги, нарушение координации движений, тремор, заторможенность, гипестезия, нистагм, дисгевзия, нарушение чувства баланса, дизартрия, интенционный тремор, седация;

Нечасто — угнетенное сознание, тонико-клонические припадки по типу «grand mal», нарушение поля зрения, сложные парциальные припадки, нарушение речи, психомоторная гиперактивность, обморок, сенсорные нарушения, слюнотечение, гиперсомния, афазия, повторяющаяся речь, гипокинезия, дискинезия, постуральное головокружение, низкое качество сна, ощущение жжения, потеря чувствительности, паросмия, церебральный синдром, дизестезия, гипогевзия, ступор, неуклюжесть, аура, агевзия, дисграфия, дисфазия, периферическая нейропатия, предобморочное состояние, дистония, ощущение «мурашек» по телу;

Редко — апраксия, нарушение циркадного ритма сна, гиперестезия, гипосмия, аносмия, эссенциальный тремор, акинезия, отсутствие реакции на раздражители.

Со стороны органа зрения

Часто — нечеткость зрения, диплопия, нарушение зрения;

Нечасто — уменьшение остроты зрения, скотома, миопия*, странные ощущения в глазах*, сухость глаз, светобоязнь, блефароспазм, повышенное слезотечение, фотопсия, мидриаз, пресбиопия;

Редко — односторонняя слепота, преходящая слепота, глаукома, нарушение аккомодации, нарушение пространственного зрительного восприятия, мерцательная скотома, отек век*, амблиопия, ночная слепота;

Частота неизвестна — закрытоугольная глаукома*, нарушение подвижности глаза*, макулопатия*, отек конъюнктивы, увеит.

Со стороны органа слуха и равновесия

Часто — вертиго, боль в ушах, звон в ушах;

Нечасто — глухота, нейросенсорная глухота, односторонняя глухота, дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — брадикардия, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто — гипотензия, ортостатическая гипотензия, приливы, горячие приливы;

Редко — феномен Рейно.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — одышка, носовое кровотечение, заложенность носа, ринорея, кашель*;

Нечасто — одышка при физической нагрузке, гиперсекреция в придаточных пазухах носа, дисфония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея;

Часто — рвота, запор, боль в эпигастральной области, диспепсия, боль в животе, сухость во рту, дискомфорт в желудке, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, дискомфорт в животе;

Нечасто — панкреатит, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в нижней части живота, снижение чувствительности в ротовой полости, кровоточивость десен, вздутие живота, дискомфорт в эпигастральной обрасти, чувствительность в области живота, гиперсаливация, боль в ротовой полости, неприятный запах изо рта, глоссодиния.

Со стороны гепатобилиарной системы

Редко — гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция, сыпь, зуд;

Нечасто — ангидроз, нарушение чувствительности в области лица, крапивница, эритема, генерализованный зуд, макулярная сыпь, нарушение пигментации кожи, аллергический дерматит, припухлость лица;

Нечасто — синдром Стивенса‑Джонсона*, полиморфная эритема*, изменение запаха кожи, параорбитальный отек*, локализованная крапивница;

Частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — артралгия, мышечные спазмы, миалгия, мышечные судороги, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль в грудной клетке;

Нечасто — припухлость суставов*, скованность мышц, боль в боку, усталость в мышцах;

Редко — дискомфорт в конечностях*.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Часто — нефролитиаз, поллакиурия, дизурия;

Нечасто — обострение мочекаменной болезни (камни в почках), недержание мочи при напряжении, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек;

Редко — обострение мочекаменной болезни (камни в уретре), почечно-канальцевый ацидоз*;

Очень редко — нефрокальциноз*.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения, обусловленные способом применения

Очень часто — усталость;

Часто — повышение температуры тела, астения, раздражительность, нарушение походки, плохое самочувствие, ощущение беспокойства;

Нечасто — гипертермия, жажда, гриппоподобный синдром*, медлительность, похолодание конечностей, ощущение опьянения, ощущение беспокойства;

Редко — отек лица.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — снижение массы тела;

Часто — увеличение массы тела*;

Нечасто — кристаллурия, аномальный результат теста «тандем-походка», лейкопения, повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови;

Редко — уменьшение содержания гидрокарбонатов в крови.

Нарушение социального функционирования

Нечасто — нарушение способности к обучению.

* Нежелательная реакция зарегистрирована в пострегистрационном периоде из спонтанных сообщений. Частота рассчитана на основании данных клинических исследований.

Особые группы

Дети

Нежелательные реакции, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались у детей в 2 и более раз чаще, чем у взрослых: понижение аппетита, повышение аппетита, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, нарушения поведения, агрессивные реакции, апатия, нарушение засыпания, суицидальные мысли, нарушение концентрации внимания, заторможенность, нарушение циркадного ритма сна, низкое качество сна, повышенное слезотечение, синусовая брадикардия, плохое самочувствие, нарушения походки.

Нежелательные реакции, которые в ходе контролируемых клинических исследований регистрировались только у детей: эозинофилия, психомоторная гиперактивность, вертиго, рвота, гипертермия, пирексия, нарушение способности к обучению.

Влияние топирамата на другие ПЭП

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на их концентрацию в плазме, за исключением отдельных пациентов, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с тем, что топирамат ингибирует специфический полиморфный изофермент CYP2C19 системы цитохрома P₄₅₀. Поэтому у каждого пациента, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у пациентов с эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию (C_ss) последнего при дозах топирамата 100–400 мг в сутки. В процессе лечения и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сутки) C_ss топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на топирамат

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топирамата может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижении необходимого клинического эффекта.

Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы. Результаты этих взаимодействий представлены в таблице № 1.

Таблица № 1. Воздействие других ПЭП на концентрацию топирамата

↔ — отсутствие эффекта.

↑ — повышение концентрации у отдельных пациентов.

↓ — снижение концентрации в плазме.

НИ — не исследовалось.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин

Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) однократной дозы дигоксина уменьшалась на 12% при одновременном приеме с топираматом. Клиническая значимость этого наблюдения не ясна.

Средства, угнетающие ЦНС

Нет данных об одновременном применении топирамата и приеме алкоголя или применении других лекарственных препаратов, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС). Не рекомендуется комбинация топирамата и препаратов, угнетающих ЦНС.

Зверобои продырявленный

При одновременном применении топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата может понизиться. Клинических исследований взаимодействия топирамата и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

Пероральные контрацептивы

В исследовании лекарственного взаимодействия топирамата с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), топирамат в дозах 50–800 мг в сутки не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в сутки — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах топирамата 200–800 мг в сутки. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Возможное снижение эффективности пероральных контрацептивов и повышение риска развития прорывных маточных кровотечений должно учитываться у пациенток, принимающих топирамат. Пациенток, принимающих эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо предупредить о необходимости сообщать врачу о любых изменениях сроков и характере менструаций. Эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии ациклических кровотечений.

Литий

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг в сутки. У пациентов с биполярным аффективным расстройством применение топирамата в дозах до 200 мг в сутки не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг в сутки) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Рисперидон

При одновременном применении рисперидона с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с биполярным аффективным расстройством, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топирамата в дозах 250 или 400 мг в сутки AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг в сутки, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9‑гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9‑гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9‑гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие не имеет значимого клинического эффекта.

Гидрохлоротиазид

Лекарственное взаимодействие гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг) оценивалось на здоровых добровольцах. Результаты исследований показали, что в этом случае максимальная концентрация (C_max) топирамата увеличивается на 27% и AUC топирамата — на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата может потребоваться коррекция дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин

При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение C_max и AUC метформина на 18 и 25% соответственно, тогда как клиренс метформина снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на время достижения C_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае применения или отмены топирамата у пациентов, получающих метформин, следует тщательно мониторировать течение сахарного диабета.

Пиоглитазон

При одновременном применении пиоглитазона и топирамата было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max пиоглитазона. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено снижение C_max и AUC на 13 и 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max, и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. В случае одновременного применения топирамата и пиоглитазона следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

Глибенкламид

При применении глибенкламида (5 мг в сутки) изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сутки) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция — 4‑транс‑гидроксиглибенкламида и 3‑цис‑гидроксиглибенкламида на 13 и 15% соответственно. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. В случае одновременного применения топирамата и глибенкламида следует тщательно контролировать течение сахарного диабета.

Другие препараты, предрасполагающие к нефролитиазу

Одновременное применение топирамата с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Вальпроевая кислота

Одновременное применение топирамата и вальпроевой кислоты у пациентов, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов (см. раздел «Особые указания»). Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия представлены в таблице № 2.

Таблица № 2. Результаты дополнительных исследований взаимодействия между топираматом и различными лекарственными препаратами (ЛП)

^а Выражена в % от значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC при монотерапии.

↔ — отсутствие изменений C_max в плазме крови и AUC (до 15% от исходных данных).

^b При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с его накоплением в процессе достижения равновесного состояния.

НИ — не исследовалось.

Симптомы

Судороги, сонливость, нарушения речи, нарушение зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, вялость, ступор, снижение артериального давления, боль в животе, головокружение, ажитация и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки при применении комбинации нескольких лекарственных препаратов, включая топирамат.

Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. раздел «Особые указания»).

Лечение при острой передозировке

Если незадолго перед этим пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию.

Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.

Вне зависимости от наличия в анамнезе конвульсивных припадков и эпилепсии, противоэпилептические препараты, включая препарат Топсавер, следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50–100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии и на 25–50 мг у взрослых, получающих 100 мг препарата Топсавер в сутки для профилактики мигрени. У детей топирамат постепенно отменяли в течение 2–8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топсавер, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, у некоторых пациентов, принимающих топирамат, наблюдается повышение частоты припадков или новые типы припадков. Данное явление может являться последствием передозировки, снижения концентрации совместно применяемых противоэпилептических препаратов, прогрессирования заболевания или парадоксального эффекта.

Скорость выведения почками зависит от функции почек и не зависит от возраста. Пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10–15 дней для достижения равновесной концентрации в сыворотке в отличие от 4–8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом возможно проникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. В этой связи при терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, способное снизить риск развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

Расстройство настроения, депрессия

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

Суицидальные попытки

При применении противоэпилептических препаратов, включая препарат Топсавер, увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний. Мета-анализ показал увеличение рисков появления суицидальных явлений на 0,43% на фоне приема противоэпилептических средств, по сравнению с 0,24% пациентов, получавшими плацебо.

При проведении двойных слепых клинических исследований с применением топирамата по утвержденным и исследуемым показаниям суицидальные попытки возникали у 0,5% пациентов (46 из 8652 пациентов), что почти в 3 раза выше, чем у пациентов в группе, получающих плацебо (0,2%; 8 из 4045 пациентов). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам, а также людям, ухаживающим за ними, сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или суицидального поведения.

Нефролитиаз

У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в почках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика, боль в почке, боль в боку. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются: нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия (см. раздел «Особые указания» — Метаболический ацидоз). Ни один из этих факторов не определяет формирование камней на фоне приема топирамата. Повысить риск возникновения нефролитиаза может сопутствующая терапия другими препаратами, которые способствуют его развитию.

Нарушение функции почек

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата топирамат пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

При применении препарата Топсавер может развиться острая миопия с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы могут сопровождаться снижением остроты зрения и/или болью в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления, а также может наблюдаться мидриаз. Этот симптомокомплекс может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы могут проявиться через 1 месяц после начала применения препарата топирамат. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у пациентов до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении симптомокомплекса, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечащий врач, если это возможно, должен прекратить прием топирамата и принять соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При назначении топирамата пациентам с заболеваниями глаз в анамнезе необходимо оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения.

Дефекты поля зрения

Дефекты поля зрения наблюдались у пациентов, принимающих топирамат, независимо от наличия у них повышенного внутриглазного давления. В ходе клинических исследований большинство таких случаев имели обратимый характер, и дефекты поля зрения исчезали после отмены терапии топираматом. При возникновении проблем со зрением во время приема топирамата следует рассмотреть возможность прекращения терапии.

Метаболический ацидоз

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке ниже нормы при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев снижение концентрации гидрокарбонатов происходит в начале лечения, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Степень снижения концентрации обычно слабая или умеренная (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в сутки и у детей в дозе около 6 мг/кг/сутки). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов), могут быть дополнительными факторами, усиливающими гидрокарбонат-снижающий эффект топирамата. Хронический, нелеченый метаболический ацидоз может увеличить риск нефролитиаза или нефрокальциноза (см. раздел «Особые указания» — Нефролитиаз).

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и взрослых.

При лечении препаратом Топсавер рекомендуется проводить исследование концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении признаков метаболического ацидоза, таких как дыхание Куссмауля, одышка, потеря аппетита, тошнота, рвота, быстрая утомляемость, тахикардия или аритмия, рекомендуется провести определения концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата.

Нарушение когнитивных функций

Нарушение когнитивных функций при эпилепсии имеет многофакторную природу и может быть вызвано первопричиной заболевания, непосредственно эпилепсией или противоэпилептической терапией. У взрослых пациентов, принимающих топирамат, отмечались случаи нарушения когнитивных функций, требовавшие снижения дозы или прекращения терапии. Данные по влиянию топирамата на когнитивные функции у детей недостаточны и его эффекты требуют дальнейшего изучения.

Гипераммониемия и энцефалопатия

При применении топирамата отмечалось развитие гипераммониемии с энцефалопатией или без нее (см. раздел «Побочное действие»). Риск развития гипераммониемии при применении топирамата является дозозависимым. Гипераммониемия более часто отмечается при одновременном применении топирамата и вальпроевой кислоты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Клиническими симптомами гипераммониемической энцефалопатии часто являются резкое нарушение сознания и/или когнитивной функции и летаргия. В большинстве случаев гипераммониемическая энцефалопатия регрессирует при отмене терапии. У пациентов с развившейся летаргией или изменениями ментального статуса неясного генеза, получающих топирамат в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии, рекомендовано принимать во внимание возможность гипераммониемической энцефалопатии и определить уровень аммиака в крови.

Женщины детородного возраста

Топирамат может вызывать задержку внутриутробного развития плода (малая масса тела и низкий рост для гестационного возраста при рождении) при беременности. Существует повышенный риск преждевременных родов и преждевременного родоразрешения, связанных с использованием противоэпилептических препаратов, включая препарат Топсавер.

Во время терапии топираматом женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если топирамат применяется во время беременности, или если пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Усиленное питание

Если пациент теряет массу тела при лечении препаратом Топсавер, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Следует соблюдать осторожность при вождении транспортных средств и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных функций, в связи с тем, что препарат Топсавер оказывает влияние на нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение, а также может вызвать нарушение зрения.

Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг

По 14 таблеток в блистер из ориентированного полиамида/алюминиевой фольги/ПВХ/алюминиевой фольги.

По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Таблетки 200 мг

По 7 таблеток в блистер из ориентированного полиамида/алюминиевой фольги/ПВХ/алюминиевой фольги.

По 4 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Таблетки 25 мг, 50 мг, 100 мг (при упаковке на территории РФ)

По 14 таблеток в блистер из ориентированного полиамида/алюминиевой фольги/ПВХ/алюминиевой фольги.

По 2 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Отпускают по рецепту.

Наименование держателя (владельца) регистрационного удостоверения лекарственного препарата

Плива Хрватска д.о.о., Республика Хорватия

Производитель/Упаковщик/Выпускающий контроль качества

1.      Плива Хрватска д.о.о.

Прилаз баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Республика Хорватия

2.      ООО «Р‑Фарм Новоселки»

Российская Федерация, Ярославская обл., г. Ярославль, ул. 1‑я Технологическая, д. 20

Упаковщик и выпускающий контроль качества в РФ (при упаковке препарата производства Плива Хрватска д.о.о., Республика Хорватия)

ООО «Р‑Фарм Новоселки»

Российская Федерация, Ярославская обл., г. Ярославль, ул. 1‑я Технологическая, д. 20

Организация, принимающая претензии потребителей

ООО «Тева»

115054, Москва, ул. Валовая, 35

Тел.: +7 (495) 644 22 34

Факс: +7 (495) 644 22 35/36

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, блистер: 3 года

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пакет (пакетик) полиэтиленовый двойной: 3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, блистер: При температуре не выше 25 °C

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, блистер: При температуре не выше 25 °C.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пакет (пакетик) полиэтиленовый двойной: При температуре не выше 25 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.