НПВС без катастроф: как защитить сердце и ЖКТ

Перед вами популярный спецпроект «Разбираемся вместе» крупнейшего профессионального сообщества «Врачи РФ» и НИИ организации здравоохранения и медицинского менеджмента — экосистемы возможностей для врачей, в рамках которого профильные специалисты и эксперты разбираются в нюансах популярных врачебных тем.

Новая статья «Нестероидные противовоспалительные средства без катастроф: как защитить сердце и желудочно-кишечный тракт» об особенностях выбора, назначения и рисках при длительном применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Авторами статьи стали Крюков Александр Викторович и Каменева Татьяна Рудольфовна.

НПВП уменьшают боль и воспаление, позволяют быстрее восстановить активность и во многих ситуациях снижают потребность в опиоидных анальгетиках. Одновременно они способны вызывать ряд осложнений: язвенное кровотечение, повышение артериального давления, задержку натрия и жидкости, декомпенсацию сердечной недостаточности, острое повреждение почек и др. Риск может проявиться уже в первые дни лечения, особенно при обезвоживании, сочетании с диуретиком и блокатором ренин-ангиотензиновой системы либо на фоне антитромботической терапии.

Клиническое решение о назначении НПВП начинается до выбора конкретного препарата с уточнения цели лечения, оценки рисков пациента и возможных альтернатив.

Механизм действия, который влияет на выбор НПВП

НПВП подавляют циклооксигеназу (ЦОГ) и уменьшают синтез простаноидов. Ингибирование ЦОГ-2 в очаге воспаления обеспечивает значительную часть анальгетического и противовоспалительного эффекта. Ингибирование ЦОГ-1 уменьшает образование гастропротективных простагландинов и нарушает функцию тромбоцитов, это один из механизмов желудочно-кишечной и сердечно-сосудистой токсичности. Почечные простаноиды разных изоформ поддерживают кровоток и натрийурез в условиях сниженного эффективного циркулирующего объёма, а баланс простациклина и тромбоксана влияет на тромбоз и артериальное давление.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) в среднем вызывают меньше язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, чем неселективные НПВП, но не устраняют желудочно-кишечный риск и не являются универсально безопасными для сердечно-сосудистой системы. И наоборот, неселективность сама по себе не позволяет ранжировать препараты по общей безопасности: важны конкретное действующее вещество, доза и пациент.

Парацетамол — не НПВП. Это анальгетик и антипиретик с минимальным периферическим противовоспалительным действием. У него нет типичного для НПВП профиля риска эрозивно-язвенных осложнений и подавления функции тромбоцитов, но есть собственный дозозависимый риск тяжёлого поражения печени при передозировке. Замена НПВП парацетамолом может быть разумной при боли без выраженного воспалительного компонента, но не должна рассматриваться как автоматическая равноэффективная стратегия.

Вопросы до назначения НПВП

Есть ли показание именно к НПВП? Насколько выражен воспалительный компонент и можно ли начать с немедикаментозных мер, локальной терапии или другого анальгетика?

Есть ли язва или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе? Особенно важны осложнённая язва, рецидив и недавнее событие.

Есть ли атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание, сердечная недостаточность или неконтролируемая гипертензия? Уточнить про инфаркт, инсульт, заболевание периферических артерий, отёки и одышку.

Какова функция почек? Оценить расчётную скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), калий, недавнюю рвоту/диарею, лихорадку, ограничение жидкости и приём диуретиков.

Какие лекарства уже принимает пациент? Отдельно спросить об ацетилсалициловой кислоте, антикоагулянтах, антиагрегантах, глюкокортикоидах, селективных ингибиторах обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторах ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторах рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретиках, литии и метотрексате.

Есть ли особые ограничения? Беременность, пожилой возраст, заболевание печени, реакции гиперчувствительности на аспирин/НПВП, бронхиальная астма с назальными полипами.

Как будет контролироваться курс лечения? Заранее определить минимальную эффективную дозу, дату отмены, показатели наблюдения и «стоп-сигналы».

Остеоартрит

При остеоартрите коленного сустава разумно начинать с немедикаментозной терапии и местного НПВП, если он способен обеспечить достаточный эффект. NICE рекомендует предлагать местный НПВП при остеоартрите колена и рассматривать его при других локализованных формах. При переходе к пероральному препарату следует учитывать желудочно-кишечную, почечную, печёночную и сердечно-сосудистую токсичность и назначать гастропротекцию при наличии показаний.

Российские клинические рекомендации в целом поддерживают принцип преимущественного применения топических НПВП перед системными при остеоартрите коленного сустава. 

Сетевой метаанализ РКИ показал, что некоторые пероральные НПВП в высоких дозах обеспечивают более выраженное уменьшение боли и улучшение функции. Однако преимущество, выявленное на уровне исследуемой популяции, не означает, что такой режим оптимален для конкретного пациента: повышение дозы может сопровождаться увеличением риска нежелательных реакций. Поэтому при локализованной боли и высоком риске системных осложнений потенциальный дополнительный эффект высокой дозы перорального НПВП может не перевешивать связанных с ней рисков.

Острая боль в мягких тканях и пояснице

При растяжении связок, ушибе и локальной мышечно-скелетной боли местные формы диклофенака, ибупрофена или кетопрофена способны обеспечить клинически значимое обезболивание при меньшей системной экспозиции. «Меньшей» не означает нулевой: нанесение на большие площади, повреждённую кожу, длительное использование и сочетание с пероральным НПВП требуют осторожности.

При острой или хронической неспецифической боли в пояснице в первую очередь следует рассмотреть немедикаментозные меры. Если лекарство требуется, НПВП являются одним из вариантов после оценки риска. Назначение не должно задерживать распознавание синдрома конского хвоста, инфекции, перелома, опухоли или другого состояния, где обезболивание не решает основную проблему.

Острая стоматологическая боль

В актуальных рекомендациях НПВП отдельно или вместе с парацетамолом рассматриваются как терапия первой линии при острой стоматологической боли, если нет противопоказаний. Это не отменяет санацию источника боли: лекарство не лечит пульпит, абсцесс или периостит.

Мигрень и дисменорея

Для купирования мигрени доказана эффективность нескольких НПВП, включая ибупрофен, напроксен, диклофенак и ацетилсалициловую кислоту. У напроксена более длительный период полувыведения, что иногда удобно при затяжном приступе, но это не делает его универсально лучшим и не снимает желудочно-кишечный, почечный или сердечно-сосудистый риск.

При первичной дисменорее НПВП патогенетически обоснованы снижением синтеза простагландинов. Выбор чаще определяется индивидуальным ответом, переносимостью и противопоказаниями, а не доказанным превосходством одного препарата над другими. Начало лечения в самом начале боли, а при предсказуемом цикле — незадолго до ожидаемых симптомов, обычно рациональнее позднего «догоняющего» увеличения дозы.

Желудочно-кишечный риск: коксибы, ингибиторы протонной помпы и Helicobacter pylori

Кому нужна гастропротекция?

Ключевые факторы желудочно-кишечного риска — язва или кровотечение в анамнезе, пожилой возраст, высокая доза или длительный курс, сочетание нескольких НПВП, а также одновременный приём ацетилсалициловой кислоты, антикоагулянта, другого антиагреганта, системного глюкокортикоида или СИОЗС. Чем больше факторов, тем ниже порог для отказа от системного НПВП.

Если пероральный НПВП всё же необходим, ингибитор протонной помпы (ИПП) снижает риск язв верхних отделов ЖКТ и рекомендуется пациентам высокого риска на период продолжающегося воздействия. ИПП не защищает от инфаркта, сердечной недостаточности или острого повреждения почек и не полностью предотвращает поражение тонкой кишки. Поэтому добавление омепразола не превращает рискованный НПВП в безопасный.

Антагонисты H2-рецепторов в стандартных дозах слабее защищают желудок, в реальной практике основным вариантом гастропротекции остаётся ИПП.

Что показывают клинические исследования?

Перенесённое кровотечение — маркер очень высокого риска. В исследовании CONCERN у пациентов с кардиотромбозом, ранее перенёсших язвенное кровотечение и продолжавших ацетилсалициловую кислоту, рецидив кровотечения за 18 месяцев возник реже на целекоксибе 100 мг дважды в сутки с эзомепразолом, чем на напроксене 500 мг дважды в сутки с эзомепразолом: 5,6% против 12,3%. Это не доказательство «полной безопасности» целекоксиба и не инструкция переносить схему на всех пациентов. Исследование показывает другое: при очень высоком желудочно-кишечном риске даже сочетание напроксена с ИПП оставляет существенный остаточный риск.

В более раннем исследовании у пациентов с недавно перенесённым кровотечением комбинация целекоксиба и эзомепразола предотвращала рецидив лучше, чем целекоксиб без ИПП. Практический вывод: после осложнённой язвы следует по возможности отказаться от системного НПВП. Если лечение неизбежно, нужны совместное решение, устранение модифицируемых факторов и усиленная гастропротекция.

Роль Helicobacter pylori

Инфекция Helicobacter pylori и НПВП независимо и совместно увеличивают риск язвенной болезни. Маастрихтский консенсус VI рекомендует рассматривать тестирование и эрадикацию, особенно у пациентов высокого риска перед длительной терапией НПВП. Однако эрадикация не заменяет ИПП у пациента, который продолжает длительно получать НПВП и сохраняет высокий риск. После лечения инфекции результат эрадикации следует подтвердить валидированным методом в корректный срок, учитывая влияние ИПП и антибиотиков на тест.

Сердечно-сосудистый риск: почему нет простого решения?

Крупный метаанализ индивидуальных данных рандомизированных исследований показал, что высокие дозы коксибов и диклофенака увеличивали крупные сосудистые события примерно на треть по сравнению с плацебо. Для напроксена статистически значимого увеличения этой конечной точки не было. При этом все изученные режимы НПВП повышали риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности и увеличивали частоту осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Следовательно, формула «напроксен безопасен для сердца» некорректна: корректнее говорить о более благоприятном тромботическом профиле в части случаев при сохранении других рисков.

В исследовании PRECISION у 24 081 пациента с артритом и повышенным сердечно-сосудистым риском целекоксиб в использованных умеренных дозах не уступал напроксену и ибупрофену по комбинированной сердечно-сосудистой конечной точке. Но результаты ограничены изученными дозами, высокой частотой отмены терапии и потерями наблюдения. Они не означают, что любой коксиб в любой дозе безопасен. ...