Маникомицин: перспективный антибиотик с уникальным механизмом действия

Введение

Исследователи Университета Макмастера (Гамильтон, Онтарио) открыли новый антибиотик — маникомицин, — который элиминирует лекарственно‑устойчивые штаммы бактерий посредством ранее не описанного механизма действия. Результаты научной работы опубликованы 3 июня в журнале Nature.

Руководил исследовательской группой доктор философии Джерри Райт — профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Университета Макмастера. Коллектив под руководством Райта осуществлял работу в кооперации с учёными из Университета Иллинойса (Чикаго) и Гамбургского университета (Германия).

Маникомицин представляет собой природный депсипептид и является первым известным антибактериальным агентом, мишенью которого выступает Е‑сайт в большой субъединице рибосомы. Благодаря устойчивости к механизмам резистентности, зафиксированным у клинических штаммов бактерий, соединение формирует новую химическую платформу для разработки перспективных антибиотиков.

«Данное соединение уже показало раннюю эффективность в отношении приоритетных патогенов, среди которых — сальмонелла, кишечная палочка и клебсиелла», — отметил Райт.

«Большинство антибиотиков взаимодействует с иными участками рибосомы — к примеру, тетрациклины связываются с А‑сайтом. Это провоцирует формирование устойчивости в данных участках. На протяжении всей истории медицины на указанную мишень не оказывалось какого‑либо селективного давления, поэтому у бактерий отсутствует сформированный механизм резистентности к маникомицину», — пояснил учёный.

Уникальный механизм действия

Маникомицин связывается с Е‑сайтом большой субъединицы бактериальной рибосомы и тем самым блокирует проникновение 3′‑конца тРНК в Е‑сайт. В результате нарушается этап транслокации синтеза белка — специфическим для последовательности и контекста образом.

Соединение получили с помощью усовершенствованного метода фракционирования: он позволяет выделять минорные продукты, которые раньше не учитывали. Изучая экстракты природных соединений из почвенных бактерий, учёные выяснили, что Streptomyces rimosus (продуцент антибиотика окситетрациклина) вырабатывает циклический депсипептидный антибиотик.

Манприт Каур, научный сотрудник лаборатории Райта, отметила: такой способ обнаружения перспективных лекарственных кандидатов открывает новые возможности для создания антибиотиков. По её словам, метод фракционирования может дать ещё немало открытий. Повторное изучение экстрактов даже хорошо изученных бактерий, таких как Streptomyces, в будущем способно привести к похожим находкам.

Испытания на мышах показали, что маникомицин‑А хорошо переносится при дозах до 220 мг/кг в сутки. Но в начальных экспериментах с инфекционными моделями у грызунов терапевтического эффекта не зафиксировали — это потребовало полной фармакокинетической оценки. Исследования in vitro подтвердили высокую стабильность вещества в плазме мышей и человека, однако пиковая концентрация в плазме оказалась недостаточной. В дальнейшем учёные сосредоточатся на улучшении фармакологических свойств соединения.

Растущая распространённость устойчивости к антибиотикам

Разработка нового антибиотика для борьбы с устойчивыми к лекарствам бактериями имеет важное значение на фоне нарастания масштабов антибиотикорезистентности. Согласно исследованию, проведённому в 2024 году журналом The Lancet совместно с проектом Global Research on Antimicrobial Resistance, устойчивость к противомикробным препаратам ежегодно становится прямой причиной примерно 1,14 миллиона смертей во всём мире.

«Любой специалист в области клинической медицины хорошо осведомлён об этом явлении — мы наглядно видим, как оно проникает в систему оказания медицинской помощи пациентам, и это порой создаёт крайне сложные ситуации», — отметил Исаак Богоч, доктор медицинских наук, специалист по инфекционным заболеваниям больницы Toronto General Hospital. «Хотя проблема актуальна и для Канады, в других регионах мира она носит куда более острый характер. Число инфекций продолжает расти, тогда как доступных вариантов лечения становится всё меньше».

Устойчивость к противомикробным препаратам способна задерживать назначение адекватного антибиотика, что в итоге приводит к росту заболеваемости и смертности.

«Эти доклинические исследования имеют огромное значение, — продолжил Богоч. — Событие действительно важное, поскольку нам крайне необходимы новые классы антибиотиков в разработке. При этом большая часть перспективных препаратов не проходит до третьей фазы клинических испытаний и не выходит на рынок как коммерчески успешные решения. Наличие широкого спектра средств, способных противостоять нарастающей угрозе антибиотикорезистентности, — принципиально важный инструмент в борьбе с проблемой. Но ключевой вызов состоит в том, чтобы сократить применение антибиотиков: мы используем этот ценный ресурс нерационально».

«Около 70% объёма потребления противомикробных препаратов приходится на ветеринарию, сельское хозяйство и аквакультуру — именно в этих сферах формируется значительная доля устойчивости к антибиотикам», — отметил Райт. «Мы отчётливо понимаем: здоровье человека, животных и состояние окружающей среды неразрывно связаны между собой. Если устойчивость возникает в ветеринарной сфере или в экосистемах, она неизбежно распространяется и на людей. Мы относимся к этому со всей серьёзностью. В Канаде действует целый ряд мер по сдерживанию распространения устойчивых бактерий. Однако во многих регионах мира такие меры либо отсутствуют, либо не соблюдаются — поэтому проблема остаётся крайне актуальной».

По оценкам Райта, для повышения стабильности и эффективности молекулы в экспериментах на животных потребуется не менее 5–10 лет.