Маникомицин: перспективный антибиотик с уникальным механизмом действия

Введение

Исследователи Университета Макмастера (Гамильтон, Онтарио) открыли новый антибиотик — маникомицин, — который элиминирует лекарственно‑устойчивые штаммы бактерий посредством ранее не описанного механизма действия. Результаты научной работы опубликованы 3 июня в журнале Nature.

Руководил исследовательской группой доктор философии Джерри Райт — профессор кафедры биохимии и биомедицинских наук Университета Макмастера. Коллектив под руководством Райта осуществлял работу в кооперации с учёными из Университета Иллинойса (Чикаго) и Гамбургского университета (Германия).

Маникомицин представляет собой природный депсипептид и является первым известным антибактериальным агентом, мишенью которого выступает Е‑сайт в большой субъединице рибосомы. Благодаря устойчивости к механизмам резистентности, зафиксированным у клинических штаммов бактерий, соединение формирует новую химическую платформу для разработки перспективных антибиотиков.

«Данное соединение уже показало раннюю эффективность в отношении приоритетных патогенов, среди которых — сальмонелла, кишечная палочка и клебсиелла», — отметил Райт.

«Большинство антибиотиков взаимодействует с иными участками рибосомы — к примеру, тетрациклины связываются с А‑сайтом. Это провоцирует формирование устойчивости в данных участках. На протяжении всей истории медицины на указанную мишень не оказывалось какого‑либо селективного давления, поэтому у бактерий отсутствует сформированный механизм резистентности к маникомицину», — пояснил учёный.

Уникальный механизм действия

Маникомицин связывается с Е‑сайтом большой субъединицы бактериальной рибосомы и тем самым блокирует проникновение 3′‑конца тРНК в Е‑сайт. В результате нарушается этап транслокации синтеза белка — специфическим для последовательности и контекста образом.

Соединение получили с помощью усовершенствованного метода фракционирования: он позволяет выделять минорные продукты, которые раньше не учитывали. Изучая экстракты природных соединений из почвенных бактерий, учёные выяснили, что Streptomyces rimosus (продуцент антибиотика окситетрациклина) вырабатывает циклический депсипептидный антибиотик.

Манприт Каур, научный сотрудник лаборатории Райта, отметила: такой способ обнаружения перспективных лекарственных кандидатов открывает новые возможности для создания антибиотиков. По её словам, метод фракционирования может дать ещё немало открытий. Повторное изучение экстрактов даже хорошо изученных бактерий, таких как Streptomyces, в будущем способно привести к похожим находкам.

Испытания на мышах показали, что маникомицин‑А хорошо переносится при дозах до 220 мг/кг в сутки. Но в начальных экспериментах с инфекционными моделями у грызунов терапевтического эффекта не зафиксировали — это потребовало полной фармакокинетической оценки. Исследования in vitro подтвердили ...