Комбинация GLP‑1 и клозапина: оценка рисков и безопасность применения

У пациентов, получающих клозапин, нередко фиксируется прибавка в весе на 20–30 кг, и зачастую именно из‑за нарастания массы тела терапию этим антипсихотиком приходится прекращать. До недавнего времени врачи практически не располагали действенными способами коррекции этого побочного эффекта.

В июле 2025 года команда учёных, руководящая второй фазой испытаний COaST в Австралии, сообщила о результатах: у больных шизофренией на фоне приёма клозапина терапия семаглутидом — ингибитором ГПП‑1 — позволила добиться снижения веса на 13,9% за 36 недель. При этом уровень клозапина в крови оставался стабильным, а серьёзных нежелательных реакций не отмечалось. Метаанализ данных COaST и ещё двух исследований, опубликованный в этом году, показал, что в среднем пациенты теряли 11 кг — эффект оказался примерно в 4 раза сильнее, чем при использовании метформина в той же группе.

На сегодня это самый заметный результат снижения веса с помощью лекарств у пациентов на клозапине. Но успех ставит на повестку вопрос о безопасности длительного совместного применения препаратов.

Известно, что клозапин способен вызывать серьёзное осложнение — снижение двигательной активности кишечника, которое может нарастать от обычного запора до тяжёлой кишечной непроходимости и даже смерти. Препараты из группы агонистов рецепторов ГПП‑1 тоже замедляют работу ЖКТ. Не усилит ли их совместное действие эти опасные эффекты — вот что сейчас вызывает опасения. Хотя однозначного ответа на этот вопрос пока нет, комбинированное применение препаратов становится всё более частым.

«Мы столкнулись с существенным ростом использования средств на основе GLP‑1», — отметил Дэн Сискинд, доктор медицинских наук, профессор психиатрии Университета Квинсленда (Брисбен, Австралия), руководивший исследованием COaST и выступивший соавтором метаанализа.

В январе в The Lancet Psychiatry вышла статья глобальной экспертной группы Delphi (90 специалистов по терапии клозапином), подготовленная под авторством Сискинда. В публикации подчёркивается, что ведущей причиной летальных исходов у пациентов на клозапине выступает обусловленная препаратом гипомоторика кишечника. «Ключевым фактором смертности у лиц, получающих клозапин, служат не нейтропения и не миокардит, а развитие илеуса, перфорации кишечника и последующих фатальных осложнений», — подчеркнул Сискинд.

Ведя приём в больнице принцессы Александры (Брисбен, Австралия), Сискинд постоянно имеет при себе Бристольскую шкалу оценки стула — принятую в гастроэнтерологии 7‑балльную систему классификации консистенции каловых масс. Пациенты врача привыкли сразу сообщать свой показатель при посещении кабинета.

«Приходя на приём, они нередко шутливо бросают: „Привет, Дэн, у меня сегодня диабет 4‑го типа“. Смысл этой иронии прост: контроль кишечной моторики — прямая обязанность врача, назначающего клозапин».

По оценке экспертов, одновременное назначение клозапина и препаратов группы GLP‑1 практикуется далеко не всеми клиницистами, а научно обоснованная база, регламентирующая такой подход, на текущий момент практически не сформирована.

В большинстве рекомендаций по обеспечению клинической безопасности при терапии клозапином основной акцент сделан на контроле гематологических показателей — в первую очередь с целью своевременного выявления агранулоцитоза, тогда как оценке функции кишечника уделяется существенно меньше внимания. «Вопросы моторики кишечника у пациентов на клозапине долгое время оставались на периферии исследовательского интереса, и число работ по этой проблематике крайне невелико», — отметил Андерс Финк‑Йенсен, доктор медицинских наук, клинический профессор психиатрии Копенгагенского университета (Копенгаген, Дания).

Он выступил руководителем исследования 2025 года, результаты которого опубликованы в JAMA Psychiatry: в работе оценивали метаболические эффекты комбинации семаглутида с клозапином либо оланзапином у 73 пациентов с шизофренией и сопутствующим сахарным диабетом. В ходе исследования зафиксирована частота запоров на уровне 33 % в группе семаглутида против 19% в группе плацебо — этот показатель превышает значения, отмеченные в масштабных исследованиях семаглутида в общей популяции.

На уточняющий вопрос о методике оценки частоты запоров Финк‑Йенсен дал лаконичный ответ: «Мы напрямую спрашиваем пациентов, есть ли у них проблемы с дефекацией, и они дают ответ „да“ либо „нет“».

При этом данные исследования точности диагностики 2020 года демонстрируют существенный разрыв между объективными показателями и субъективными жалобами: хотя тесты на моторику кишечника выявили замедление кишечного транзита у 73% пациентов, получающих клозапин, лишь 26% из них самостоятельно сообщили о наличии запоров. Об этом рассказала Сюзанна Эвери‑Палмер, доктор философии, судебный психиатр и заведующая кафедрой психологической медицины Университета Отаго (Веллингтон, Новая Зеландия), выступавшая ведущим исследователем данной работы.

«Такой результат едва ли лучше случайного угадывания», — отметила Эвери‑Палмер, посвятившая профессиональную деятельность изучению влияния клозапина на кишечную функцию.

Антисеротонинергический эффект клозапина приводит к снижению висцеральной чувствительности толстой кишки: из‑за этого пациенты не ощущают её растяжения, которое в норме провоцирует чувство дискомфорта. Как подчёркивает Эвери‑Палмер, именно поэтому больные зачастую не обращаются за медицинской помощью.

Среди клиницистов распространено мнение, будто запоры на фоне приёма клозапина обусловлены особенностями образа жизни — несбалансированным питанием, гиподинамией либо дефицитом потребляемой жидкости. Однако результаты лабораторных работ Эвери‑Палмер опровергают эту точку зрения. В исследовании 2017 года её команда помещала функционирующие образцы толстой кишки кроликов в экспериментальную среду и вводила клозапин: в ответ сократительная активность органа полностью прекращалась.

«Здесь не требовалось сложных расчётов — эффект был очевиден визуально», — пояснила исследовательница.

Полученные данные подтвердили фармакологическую и дозозависимую природу наблюдаемого эффекта: следовательно, проблему нельзя устранить лишь коррекцией диеты или увеличением объёма выпиваемой жидкости.

В исследовании COaST под руководством Сискинда применяли методологию Эвери‑Палмер по оценке диагностической точности, а также специальный опросник по симптомам запора. При этом в таблице нежелательных явлений показатель фиксировали как «запор (по самоотчёту пациента)». В отчёте COaST зафиксировали невысокую частоту запоров и заключили, что семаглутид «не усиливает гипомоторную дисфункцию ЖКТ, ассоциированную с приёмом клозапина».

Тем не менее база данных по‑прежнему опиралась на субъективные сообщения пациентов, что, по убеждению Эвери‑Палмер, существенно ограничивает достоверность выводов.

«С учётом накопленных ранее данных простой опрос о желудочно‑кишечных жалобах в этой категории больных вряд ли можно считать достаточным методом оценки», — подчёркивает она.

Комментируя указанное методологическое ограничение COaST, Сискинд согласился с его значимостью. «Нельзя утверждать, что исследование COaST доказало отсутствие запоров, — признал он. — Мы лишь не смогли подтвердить их наличие в рамках использованного подхода».

Схожие опасения высказывают и специалисты вне психиатрической практики. Майкл Горовиц, доктор медицины, профессор Университета Аделаиды (Аделаида, Австралия), один из ведущих мировых экспертов по агонистам рецепторов GLP‑1 и динамике опорожнения желудка, подчёркивает: влияние агонистов GLP‑1 на функцию толстой кишки остаётся практически неизученным. И это при том, что в недавнем исследовании удалось визуализировать рецепторы GLP‑1 на ингибиторных нейронах миэнтерального сплетения дистального отдела толстой кишки.

Антихолинергический эффект клозапина также направлен на подавление активности этой нейронной сети — данный механизм убедительно продемонстрирован в лабораторной работе Эвери‑Палмер на препаратах толстой кишки кроликов.

Крайне ограничен объём данных о том, как ведёт себя кишечник при воздействии GLP‑1 в условиях уже сформированного фармакологического нарушения моторики, вызванного антихолинергическими средствами — в частности, клозапином.

«В этой сфере отсутствуют значимые исследования — и это действительно серьёзное упущение», — отмечает Горовиц.

Он обращает внимание, что в масштабных клинических испытаниях агонистов GLP‑1, ориентированных на терапию ожирения, систематически исключали пациентов с психическими расстройствами и гастропарезом. Следовательно, накопленная база данных по безопасности, охватывающая сотни тысяч человек, не отражает риски для наиболее уязвимой в отношении желудочно‑кишечных осложнений группы пациентов.

По словам Горовица, во многих работах недостаточно применялись валидированные методики оценки влияния препаратов на эвакуаторную функцию желудка. Золотым стандартом считается сцинтиграфия: метод позволяет напрямую визуализировать скорость выведения из желудка пищи, меченной радиоактивным изотопом. В то же время большинство исследований опирались на оценку абсорбции парацетамола — косвенный показатель, отражающий скорость поступления пероральной дозы вещества в системный кровоток. Если абсорбция парацетамола даёт опосредованные сведения, то сцинтиграфия обеспечивает прямую визуализацию содержимого желудка.

Горовиц подчёркивает, что даже в тех редких исследованиях, где применялась сцинтиграфия, не оценивали эффект у пациентов с уже имеющейся лекарственно‑индуцированной дисфункцией кишечника — в том числе на фоне терапии клозапином. «Недопустимо, что до сих пор не проведено исследование, способное дать критически важные данные для объективной оценки рисков и пользы», — заключает эксперт.

Что должны делать врачи сейчас?

Анализ 31‑летнего массива данных британской системы фармаконадзора, выполненный при участии Every‑Palmer, зафиксировал не менее 527 эпизодов тяжёлой гипомоторной дисфункции желудочно‑кишечного тракта, ассоциированной с приёмом клозапина, а также 172 летальных исхода — только на территории Великобритании. Наибольшая частота смертельных случаев отмечена в интервале 10–14 лет терапии клозапином: в этот период завершился летальным исходом каждый четвёртый зарегистрированный случай, тогда как в первый год лечения зафиксировано лишь два подобных исхода.

При этом продолжительность исследований семаглутида составляла лишь 26–36 недель — этого срока заведомо недостаточно для выявления потенциально возможных летальных осложнений при совместном применении препаратов.

Эвери‑Палмер предостерегает: отсутствие в опубликованных материалах сведений о серьёзном вреде от такой комбинации нельзя трактовать как подтверждение её безопасности. «Объём выборок в этих работах был ограничен, дизайн не предполагал детекции тяжёлых либо отсроченных нежелательных реакций, а кинетика прохождения препаратов по ЖКТ отдельно не изучалась», — подчёркивает она.

По её мнению, требуются целенаправленные исследования совместного применения агонистов GLP‑1 и клозапина с объективной оценкой времени транзита содержимого по толстой кишке — с использованием рентгеноконтрастных маркеров либо капсульных методов регистрации моторики.

С этой позицией солидарен Шри Махавир Агарвал, доктор медицинских наук, психиатр, руководитель клиники по ведению пациентов на клозапине и метаболической клиники Центра лечения зависимостей и психического здоровья (Торонто, Онтарио, Канада). «В нашей практике исторически наблюдается дефицит эффективных подходов к контролю метаболического статуса пациентов», — отметил он.

Но он настаивал на необходимости взвешенного подхода. Пациенты с тяжёлыми психическими расстройствами, по его словам, «зачастую получают доступ к необходимой медикаментозной терапии с существенным запозданием». «Клозапин и сегодня назначается реже, чем требуется: опасения относительно его побочных эффектов прочно укоренились как у клиницистов, так и у самих больных», — подчеркнул специалист.

Сочетание агонистов GLP‑1 с клозапином, по мнению Агарвала, диктует необходимость «повышенной клинической настороженности». «Не следует действовать по привычной схеме при назначении этой комбинации, но и избыточная тревога здесь неуместна», — отметил он, уточнив, что не станет рекомендовать GLP‑1 пациенту на клозапине, если в анамнезе имеются тяжёлые запоры, требовавшие специализированного вмешательства — вплоть до механической эвакуации каловых масс, постановки клизм либо госпитализации.

Несмотря на наличие устоявшихся алгоритмов совместного применения метформина и клозапина для коррекции лекарственно‑индуцированного увеличения массы тела, единых рекомендаций по сочетанному использованию GLP‑1 и клозапина пока не существует. Агарвал указал на востребованность такого консенсуса и необходимость его разработки в перспективе. При этом он стремится не формировать избыточных опасений относительно данной комбинации ни у врачей, ни у пациентов.

«Важно, чтобы эта клиническая ситуация воспринималась адекватно, без излишнего драматизма», — пояснил Агарвал. «С учётом текущих данных потенциальная польза, скорее всего, превышает возможные риски».

Эвери‑Палмер настаивает на обязательной регистрации нежелательных явлений при комбинированном приёме препаратов в системах фармаконадзора: именно эти данные позволят достоверно оценить профиль риска, поскольку запланированные исследования не рассчитаны на сбор такой информации. «Прошло около 20 лет с момента начала широкого применения клозапина до признания ряда его побочных эффектов потенциально жизнеугрожающими», — напомнила она.

На данный момент в научной литературе отсутствуют опубликованные описания случаев тяжёлых желудочно‑кишечных осложнений у лиц, одновременно получающих клозапин и агонисты рецепторов GLP‑1; сами Сискинд, Эвери‑Палмер и Агарвал не фиксировали подобных эпизодов в собственной практике. Тем не менее эксперты убеждены, что такие события имеют место, даже если они не отражены в официальной отчётности. «Причина в том, что соответствующие случаи попросту не документируются и не публикуются», — констатировал Сискинд.

С первых дней терапии клозапином Эвери‑Палмер системно назначает пациентам профилактическую слабительную терапию — по аналогии с подходами к купированию опиоид‑индуцированных запоров. Разработанный при её участии Протокол Порируа предполагает стартовую комбинацию докузата и сенны с первого дня приёма клозапина; при недостаточной эффективности схемы к терапии добавляют осмотическое слабительное — макрогол (полиэтиленгликоль).

До внедрения протокола в отделении Эвери‑Палмер ежегодно регистрировали примерно 8 случаев тяжёлых желудочно‑кишечных осложнений на каждые 100 пациентов, получавших клозапин. После перехода на новую тактику частота таких событий сократилась приблизительно до 1 случая на 100 больных.

Врачам следует обращать внимание на диарею с выделением жидкого стула вокруг калового завала: по словам Сискинда, этот феномен нередко ошибочно расценивают как побочный эффект семаглутида, тогда как он отражает наличие выраженного обстипационного синдрома. Финк‑Йенсен подчёркивает, что психиатрам, не имеющим рутинного опыта назначения агонистов GLP‑1, целесообразно привлекать к подбору терапии врача общей практики либо эндокринолога, избегая монодисциплинарного ведения такой комбинированной схемы.

В клинике Сискинда в Брисбене выстроена простая система мониторинга: каждый пациент при входе в кабинет слышит один и тот же вопрос. Для этого врач носит на шее ламинированную карточку на шнурке — она служит визуальным напоминанием о необходимости задать пациенту: «Какой у вас сегодня номер?»