Побочные эффекты статинов. Какие из них подтвердили крупные исследования

Введение

Спектр потенциальных нежелательных реакций, ассоциированных со статинами, достаточно обширен: миалгии, когнитивные расстройства, депрессивные состояния, диссомнические нарушения, развитие сахарного диабета и гепатотоксические эффекты. Вместе с тем результаты метаанализа, выполненного исследовательской группой по испытаниям холестерин-снижающих средств (СТТ) и представленного в издании The Lancet, подвергают сомнению достоверность ряда таких ассоциаций. При этом подтверждены отдельные неблагоприятные воздействия на скелетную мускулатуру, печень и регуляцию углеводного обмена. Существенное значение имеет степень выраженности данных эффектов — она, как правило, существенно уступает оценкам, распространённым в общественном дискурсе о безопасности препаратов.

Доказательная база по нежелательным реакциям остаётся ограниченной. В указанный метаанализ вошли 19 двойных слепых рандомизированных плацебо‑контролируемых исследований, охвативших 123 940 участников при медианной длительности наблюдения 4,5 года. Дополнительно авторы провели оценку 4 исследований (30 724 пациента), в которых сравнивали разные режимы терапии применения статинов.

В фокусе анализа находились 66 нежелательных явлений, зафиксированных в инструкциях к аторвастатину, флувастатину, правастатину, розувастатину и симвастатину. За исключением установленных влияний на мышечную функцию и метаболизм глюкозы, статистически значимыми после коррекции на потенциальные конфаундеры оставались лишь 4 из 66 показателей:

• повышение концентрации трансаминаз;
• иные отклонения функциональных печёночных проб;
• изменения параметров мочи;
• развитие отёков.

Частота повышения трансаминаз составила 0,30% в год на фоне приёма статинов и 0,22% в год — в группе плацебо; относительный риск (ОР) достиг 1,41. Иные нарушения показателей печёночной функции регистрировались в 0,25% случаев ежегодно при терапии статинами против 0,20% — при использовании плацебо. Изменения состава мочи отмечались в 0,21% случаев в год у пациентов, получавших статины, и в 0,18% — в контрольной группе. Отёки развивались в 1,38% случаев в год в группе статинов и в 1,31% — в группе плацебо.

По остальным 62 параметрам после статистической коррекции на возможные искажающие факторы убедительных свидетельств вредного воздействия выявлено не было.

Когнитивные функции и память

Одним из наиболее распространённых опасений, циркулирующих в онлайн‑сообществах, выступает риск снижения когнитивных способностей и ухудшения памяти на фоне терапии статинами. На первый взгляд такая гипотеза представляется биологически правдоподобной с учётом роли холестерина в формировании нейрональных мембран и миелиновых оболочек. Однако метаболические пути холестерина в центральной нервной системе функционируют независимо от обмена липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в периферических тканях.

С позиции клинической практики надёжных подтверждений негативного влияния не получено. Метаанализ CTT не продемонстрировал устойчивой корреляции между применением статинов и развитием когнитивной дисфункции.

Ещё один метаанализ объединил данные 42 рандомизированных исследований с вовлечением 150 405 участников. Для липидоснижающей терапии в целом относительный риск нейрокогнитивных расстройств составил 0,99 (95 % ДИ: 0,88–1,12). При изолированном применении статинов ОР был равен 0,94 (95 % ДИ: 0,72–1,25). Не выявлено значимого ухудшения по пяти специально оцениваемым когнитивным доменам: вниманию, скорости обработки информации, выполняемым функциям, рабочей памяти и долговременной памяти.

Депрессивные расстройства и нарушения сна

Нередко приём статинов связывают с развитием депрессии и диссомний. Однако эти состояния широко распространены среди лиц той возрастной когорты, которой чаще всего назначают статины. Ключевым критерием является не сам факт возникновения симптомов, а их повышенная частота по сравнению с группой без применения статинов.

Согласно новому метаанализу CTT, подтверждений такой ассоциации не обнаружено: ни депрессия, ни расстройства сна не регистрировались достоверно чаще среди пациентов, принимавших статины, относительно группы плацебо. В отношении депрессии данные даже намекали на обратную тенденцию.

Метаанализ 2025 года, включивший 15 исследований из 10 стран (5 403 692 участника), продемонстрировал сниженный риск развития депрессии с объединённым отношением шансов 0,84 (95% ДИ: 0,74–0,96). При этом отмечена значительная гетерогенность результатов, поэтому на основании полученных данных нельзя утверждать наличие антидепрессивного эффекта. Тем не менее они не свидетельствуют о существенном повышении риска депрессии на фоне терапии.

Миалгии

Ситуация с мышечными болями характеризуется большей сложностью. Причинно‑следственная связь действительно существует, однако её абсолютная величина относительно невелика.

В рамках коллаборации CTT проведён анализ индивидуальных данных 19 плацебо‑контролируемых исследований (123 940 пациентов). За медианный период наблюдения 4,3 года жалобы на миалгию или мышечную слабость предъявили 16 835 из 62 028 участников, получавших статины (27,1%), и 16 446 из 61 912 пациентов в группе плацебо (26,6%). Относительный риск составил 1,03 (95% доверительный интервал: 1,01–1,06).

Основной прирост риска приходился на первый год терапии: в этот период ОР повышался на 7% (ОР: 1,07; 95% ДИ: 1,04–1,10), что в абсолютных значениях соответствовало 11 дополнительным случаям мышечных событий на 1000 человеко‑лет. В последующие годы значимого увеличения риска не отмечалось (ОР: 0,99; 95% ДИ: 0,96–1,02).

Расчёты исследователей особенно показательны: из 15 сообщений о миалгиях, поступивших в течение первого года лечения, лишь одно статистически можно было связать с приёмом препарата. Таким образом, в рандомизированных испытаниях свыше 90% жалоб на боли в мышцах, заявленных пациентами на фоне статинотерапии, математически не обусловлены действием лекарства.

Когда плацебо провоцирует сопоставимые симптомы

Исследование SAMSON иллюстрирует сложность установления причинно‑следственных связей. В нём участвовали 60 пациентов, ранее прекративших приём статинов из‑за предполагаемых побочных эффектов. Протокол предусматривал 12 одномесячных циклов: 4 периода с 20 мг аторвастатина, 4 — с плацебо и 4 — без медикаментов. Завершили полный курс 49 участников.

Ежедневно добровольцы фиксировали выраженность симптомов через мобильное приложение по шкале от 1 (отсутствие или минимальные проявления) до 100 (максимальная интенсивность). Средний балл выраженности симптомов составил 8,0 в периоды без приёма лекарств, повысился до 16,3 при приёме аторвастатина и до 15,4 — при приёме плацебо. Статистически значимых различий между аторвастатином и плацебо не выявлено (P = 0,39). Иными словами, примерно 90% дополнительного усиления симптомов, наблюдаемого при приёме аторвастатина по сравнению с периодом без терапии, также отмечалось в группе плацебо.

Аналогичные выводы получены в более крупном исследовании StatinWISE. Из 200 пациентов с жалобами на миалгии либо с намерением прекратить терапию статинами в основной анализ включили 151 человека. Разница в оценке мышечных симптомов между аторвастатином и плацебо составила всего −0,11 балла по 10‑балльной шкале (95% ДИ: от −0,36 до 0,14; P = 0,40). Из‑за непереносимых мышечных ощущений терапию прекратили 9% пациентов в группе статинов и 7% — в группе плацебо.

После ознакомления с результатами исследований 74 из 113 участников (65,5%) сообщили о возобновлении или планах возобновления статинотерапии. Спустя 15 месяцев 58 из 113 пациентов (51,3%) фактически возобновили приём препаратов.

Патофизиологические механизмы влияния статинов на мышцы

Существует биологическая основа для объяснения того, почему у части пациентов действительно возникают мышечные симптомы под действием статинов. Препараты ингибируют 3‑гидрокси‑3‑метилглутарил‑коэнзим А‑редуктазу, блокируя мевалонатный путь. Это приводит не только к уменьшению синтеза холестерина, но и к снижению продукции изопреноидов, нарушению пренилирования белков и уменьшению образования коэнзима Q10.

В обсуждениях особое внимание уделяют нарушениям митохондриального энергообразования, внутриклеточного кальциевого гомеостаза и различных сигнальных каскадов в миоцитах. Механистические работы также предполагают возможное влияние на митохондриальные ферментные комплексы и кальциевые АТФазы.

Однако клинические данные позволяют соотнести эти механизмы с реальной частотой симптомов: при сопоставимой распространённости жалоб (27,1% среди пациентов на статинах и 26,6% — на плацебо) воздействие на мевалонатный путь не может объяснять большинство зарегистрированных миалгий.

Это справедливо и в отношении коэнзима Q10: снижение его концентрации биологически обосновано, но не доказывает, что дефицит Q10 является ведущей причиной мышечных болей, ассоциированных с приёмом статинов.

Сахарный диабет

В отношении углеводного обмена доказательства более однозначны: статины ассоциированы с повышенным риском развития сахарного диабета, причём этот эффект имеет дозозависимый характер.

Анализ CTT включал 19 плацебо‑контролируемых исследований (123 940 человек) и 4 исследования с разной интенсивностью дозирования (30 724 участника). Среди лиц, получавших статины низкой или умеренной интенсивности, впервые выявленный диабет диагностирован у 2420 из 39 179 пациентов по сравнению с 2214 из 39 266 в группе плацебо. Годовая частота составила 1,3% против 1,2%, что соответствует ОР 1,10 (95% ДИ: 1,04–1,16).

При высокоинтенсивной терапии эффект был более выраженным: новый диагноз диабета установлен у 1221 из 9935 пациентов на фоне интенсивной терапии и у 905 из 9859 — в группе плацебо. Ежегодная частота составила 4,8% против 3,5%, ОР — 1,36 (95% ДИ: 1,25–1,48). При этом сам по себе метаболический сдвиг оказался незначительным: у лиц без диабета средний уровень глюкозы увеличился лишь на 0,04 ммоль/л при низко‑ или умеренно интенсивной терапии. Концентрация HbA1c возросла в среднем на 0,06 процентного пункта, а при высокоинтенсивном режиме — на 0,08 процентного пункта.

Важно, что около 62% новых случаев диабета выявлены у пациентов с исходным уровнем гликемии, находившимся в верхнем квартиле. Это указывает на то, что небольшое повышение гликемии становится клинически значимым преимущественно у лиц, чьи базовые показатели уже близки к диагностическому порогу. Тем не менее у пациентов с высоким сердечно‑сосудистым риском соотношение пользы и риска остаётся благоприятным.

Воздействие на печень

Печень — очевидный орган‑мишень для потенциальных побочных эффектов: именно в ней статины реализуют основную часть своего действия, подавляя синтез холестерина и усиливая экспрессию рецепторов ЛПНП, что способствует более активному выведению ЛПНП из кровотока.

Изменения лабораторных показателей хорошо документированы. В анализе, опубликованном в Lancet, повышение трансаминаз зафиксировано у 783 пациентов на статинах против 556 в группе плацебо. Годовая частота составила 0,30% против 0,22%, ОР — 1,41 (95% ДИ: 1,26–1,57).

Другие отклонения в функциональных печёночных пробах выявлены у 651 участника в группе статинов и у 518 в группе плацебо, что соответствует 0,25% против 0,20% в год и ОР 1,26. Совокупно это даёт абсолютное ежегодное превышение на 0,13%.

Исследования зависимости «доза‑эффект» подтвердили наличие такой связи, что дополнительно аргументирует причинность. Однако клиническая интерпретация критически важна: изолированное повышение трансаминаз не эквивалентно тяжёлой гепатотоксичности или печёночной недостаточности.

Отёки и изменения мочеиспускания

Среди менее известных сигналов, выявленных в анализе The Lancet, — отёки и изменения состава мочи:

• в отношении изменений мочи в группе статинов зарегистрировано 556 случаев против 472 в группе плацебо. Годовые показатели составили 0,21% против 0,18%, ОР — 1,18 (95% ДИ: 1,04–1,33);
• отёки встречались несколько чаще, но межгрупповая разница была минимальной: 3495 пациентов на статинах против 3299 на плацебо, годовые частоты — 1,38% против 1,31%, ОР — 1,07 (95% ДИ: 1,02–1,12).

Снижение приверженности терапии

Ключевой проблемой является то, что как реальные, так и предполагаемые нежелательные реакции имеют клиническую значимость, поскольку могут способствовать нерегулярному приёму препаратов либо полному отказу от терапии. Исследователи разграничивают два понятия:

1. Приверженность лечению — степень соответствия фактического приёма препарата назначенному режиму. Во многих работах хорошей приверженностью считают долю дней приёма не менее 80% либо коэффициент наличия лекарств ≥ 80%.
2. Постоянство терапии — продолжительность непрерывного приёма без длительных перерывов или самостоятельного прекращения.

Оба показателя демонстрируют существенный потенциал для улучшения. Метаанализ 76 исследований (5 898 141 пациент) показал, что хорошую приверженность продемонстрировали лишь 62,4% участников (95% ДИ: 58,3–66,5%). В первичной профилактике этот показатель составил 57,5%, во вторичной — 64,4%.

Проблема особенно заметна при оценке устойчивости терапии. В немецком популяционном исследовании (865 732 пациента) к 300‑му дню примерно 71% лиц прекратили приём статинов либо имели перерыв достаточной продолжительности. Через 36 месяцев сохраняли приверженность лишь 20,6%.

Преждевременная атрибуция симптомов к статинам может приводить к снижению дозы, временным перерывам или полной отмене терапии. Недостаточная терапия, в свою очередь, ассоциирована с менее благоприятными сердечно‑сосудистыми исходами. Систематический обзор, посвящённый связи приверженности терапии статинами и сердечно‑сосудистых событий, подтверждает: более высокая приверженность коррелирует с меньшим риском сердечно‑сосудистых осложнений. Следовательно, даже предполагаемые побочные эффекты способны косвенно влиять на клинические результаты.

Заключение

Совокупные данные формируют более сбалансированную картину безопасности статинов по сравнению с длинным перечнем потенциально возможных жалоб:

• мышечные симптомы могут иметь причинную связь с терапией, но абсолютное превышение в первый год составляет примерно 11 случаев на 1000 человек. В рандомизированных исследованиях более 90% сообщений о миалгиях статистически не обусловлены приёмом статинов;
• развитие диабета — достоверный дозозависимый побочный эффект: ОР нового диагноза возрастает примерно на 10% при низко‑ и умеренно интенсивной терапии и на 36% — при высокоинтенсивной;
• изменения печеночных проб также имеют причинно‑следственный и дозозависимый характер, но ежегодный избыточный риск отклонений составляет лишь около 0,13%;
• крупные слепые рандомизированные исследования не подтвердили достоверного роста риска когнитивных нарушений, депрессии или диссомний.

Несомненно, статины способны вызывать побочные эффекты. Однако с клинической точки зрения принципиально важно оценивать вероятность истинной причинной связи конкретного симптома со статинотерапией и соотносить этот риск с пользой для сердечно‑сосудистой системы.

Поэтому симптомы не следует ни недооценивать, ни автоматически относить на счёт статинов. Практическая задача врача — выявлять подлинные нежелательные реакции, систематически оценивать предполагаемые побочные эффекты и подбирать липидоснижающую терапию, которую пациент сможет принимать длительно и регулярно.