Может ли рак шейки матки у матери стать причиной рака легких у ребенка? Два клинических случая

Передача раковых заболеваний от матери к потомству является крайне редким явлением. Согласно имеющимся оценкам, это происходит примерно у одного младенца на каждые 500 000 матерей, страдающих раком. При этом около 1 из 1000 живорождений происходит у матерей с онкологическими заболеваниями.

В таблице 1 представлены данные о 18 ранее зарегистрированных случаях передачи. В этих случаях наблюдалась передача различных видов рака (крови, кожи, лёгких и шейки матки) от матери к плоду гематогенным путём через трансплацентарный механизм. Характерной особенностью этих случаев являлась диссеминация опухолевых клеток материнской опухоли в различные органы плода (мозг, кости, печень и мягкие ткани).

Все зарегистрированные случаи были выявлены у детей в возрасте до двух лет. В отдельных случаях отмечалась спонтанная регрессия опухоли у поражённого потомства. Низкая частота трансплацентарной передачи опухоли, вероятно, обусловлена наличием плацентарного барьера и аллоиммунным ответом плода.

Теоретически существует вероятность передачи опухолевых клеток от матери к ребёнку через родовые пути во время вагинальных родов. При наличии у матери рака шейки матки существует риск аспирации ребёнком опухолевых клеток, содержащихся в биологических жидкостях родовых путей, с последующим их попаданием в лёгочную ткань. Данный механизм может представлять потенциальную опасность при проведении вагинальных родов у пациенток с новообразованиями шейки матки. Тем не менее на сегодняшний день достоверных клинических данных, подтверждающих возможность такой передачи, не зафиксировано.

В представленном исследовании описаны два клинических случая развития рака лёгкого у детей, предположительно обусловленные трансплацентарной передачей опухолевых клеток от матери с раком шейки матки. Данные случаи были выявлены в ходе анализа результатов секвенирования нового поколения, выполненного на парных образцах опухолевой и нормальной ткани.

Исследование проводилось в рамках проспективного проекта TOP-GEAR (Trial of Onco-Panel for Gene-profiling to Estimate both Adverse Events and Response during Cancer Treatment), направленного на генное профилирование пациентов с распространёнными формами онкологических заболеваний.

Клинический случай 1

В местную больницу обратился пациент (мальчик в возрасте 23 месяцев) с жалобами на продуктивный кашель продолжительностью две недели.

Проведённая компьютерная томография (КТ) позволила выявить множественные образования, локализованные в бронхах обоих лёгких. Для уточнения диагноза была выполнена видеоторакоскопическая (ВТС) биопсия лёгкого, которая подтвердила наличие нейроэндокринной карциномы лёгкого с очаговой железистой дифференцировкой (см. рисунок 1А).

Рисунок 1. Два случая рака легких связаны с передачей вируса от матери ребенку

У 35-летней женщины, не вакцинированной против вируса папилломы человека (ВПЧ), на 39-й неделе беременности были проведены вагинальные роды. За 7 месяцев до родоразрешения цитологическое исследование шейки матки показало отрицательный результат.

Спустя 3 месяца после родов у матери был диагностирован плоскоклеточный рак шейки матки. В связи с этим ей была выполнена радикальная гистерэктомия с тазовой лимфаденэктомией, после которой проведено четыре курса адъювантной химиотерапии.

На момент постановки диагноза не существовало предположений о возможности передачи опухоли ребёнку, так как гистологические характеристики материнской опухоли, по имеющимся данным, отличались от характеристик новообразования у её сына.

По желанию родителей, пациент 1 находился под регулярным наблюдением без проведения лечения. Спустя год после установления диагноза нейроэндокринной карциномы наблюдалось прогрессирование поражений. В возрасте трёх лет ребёнок был направлен в нашу клинику для проведения терапии (см. рис. S1A в дополнительном приложении).

Примечательно, что к этому моменту часть поражений подверглась спонтанной регрессии (см. рис. 1A). Тем не менее рентгенологическое исследование выявило наличие округлых затемнений, свидетельствующих о сохранении множественных опухолевых очагов в обоих лёгких. Компьютерная томография подтвердила распространение опухолевых масс по ходу бронхов (см. рис. 1A).

Пациенту было проведено следующее лечение:

• Пять циклов химиотерапии, включающей цисплатин (60 мг/м² в первый день) и иринотекан (60 мг/м² в первый, восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла).
• Два цикла терапии карбоплатином (400 мг/м² в первый и второй дни) в сочетании с этопозидом (100 мг/м² с первого по пятый дни каждого 28-дневного цикла).

По результатам проведённого лечения отмечалось уменьшение размеров некоторых опухолевых очагов, однако в дальнейшем наблюдалось прогрессирование заболевания (см. рис. S1B).

В течение трёхлетнего периода наблюдения после завершения лечения у пациентки были выявлены метастазы в лёгких, печени и костных структурах.

При проведении видеоторакоскопии и последующем гистологическом исследовании опухоли левого лёгкого была диагностирована низкодифференцированная карцинома с признаками нейроэндокринной дифференцировки.

Дополнительное патогистологическое исследование материала, полученного после гистерэктомии, позволило установить, что рак шейки матки характеризовался преимущественно низкодифференцированной плоскоклеточной карциномой с очаговой нейроэндокринной дифференцировкой, смешанной с небольшим количеством аденокарциномы.

Данная гистологическая картина оказалась идентичной опухолевым образованиям как в лёгком матери, так и в лёгком её сына (рис. 1А).

При исследовании образцов опухолевой и нормальной ткани методом секвенирования нового поколения (NGS) был проведён независимый анализ ДНК из опухоли лёгкого ребёнка и опухоли шейки матки его матери. Обнаруженное гистологическое сходство между опухолевыми образцами послужило основанием для сравнительного анализа результатов NGS.

Сопоставление геномных профилей опухолевой и нормальной ткани подтвердило факт передачи материнской опухоли ребёнку (см. рисунок 2A и таблицу S1).

Рисунок 2. Генетические профили опухолей у матерей и детей

В обеих опухолях были выявлены идентичные патогенные мутации:

• KRAS (c.G38A:p.G13D);
• TP53 (c.G853A:p.E285K).

В опухоли ребёнка обнаружено 47 экзонных аллелей однонуклеотидного полиморфизма (SNP), унаследованных от матери, но отсутствующих в зародышевой линии ребёнка. Это подтверждает связь опухоли ребёнка с опухолью матери.

Дополнительные исследования показали следующие результаты:

• метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявил отсутствие Y-хромосомы в опухоли мальчика (см. рисунок 2C);
• полноэкзомное секвенирование обнаружило 20 соматических мутаций в образцах опухолей как матери, так и ребёнка (см. таблицу S2);
• аллели HLA класса I, не унаследованные ребёнком, были утрачены в опухолевых образцах обоих пациентов (см. рисунок S2);
• анализ методом полимеразной цепной реакции с использованием набора пан-HPV-праймеров с последующим секвенированием по Сэнгеру выявил наличие ВПЧ 18-го типа в обеих опухолях (см. рисунок S3).

У ребёнка наблюдалось прогрессирование заболевания, несмотря на проведение двух режимов химиотерапии. В связи с этим пациент был включён в клиническое исследование терапии ниволумабом (обзор исследования представлен в дополнительном приложении).

После проведения четырёх циклов ниволумаба в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели компьютерная томография продемонстрировала уменьшение всех очагов поражения (см. рисунок 1А). Уровень прогастрин-высвобождающего пептида снизился с 1649 до 152 пг/мл.

Всего пациент получил 14 циклов ниволумаба. Положительный ответ сохранялся в течение 7 месяцев без появления новых очагов поражения. После этого была выполнена лобэктомия для удаления остаточного узла.

Гистологическое исследование удалённого фиброзного узелка с третичным лимфоидным образованием и кальцификацией не выявило жизнеспособных опухолевых клеток, что свидетельствовало о патологическом полном ответе (см. рисунок 1А).

Проточная цитометрия резецированной опухоли показала значительно более высокую долю иммунных клеток (88%) по сравнению с неопухолев...