Смешанная гонадальная дисгенезия. Подборка клинслучаев

Неоднозначные гениталии у ребенка

Неоднозначные гениталии

Описание случая

Девочка, 4 года, была направлена в стационар для обследования по поводу неоднозначных половых органов. Пациентка родилась в срок, естественным путем, у неродственных родителей. В анамнезе не было сопутствующих заболеваний.

При физикальном осмотре: у ребенка были мужские черты лица, неполная пеноскротальная транспозиция, половой член размерами 3×1,5 см и пеноскротальная гипоспадия. Губиоскротальные складки были сращены, пусты и не содержали пальпируемого содержимого гонад. Правое яичко не пальпировалось, а левое располагалось в верхней трети пахового канала (рис. 1).

Рис. 1. А ) Пациент с мужским фенотипом. B) Пациент с неоднозначными наружными половыми органами, C) Пенескротальная гипоспадия, D) Половой член размерами 3×1,5 см, неполная пенескротальная транспозиция и отсутствие яичек в мошоночных мешках

Генетическое обследование выявило кариотип 45,X/46,XY. Эндокринологическое обследование не выявило гормональных нарушений.

УЗИ мягких тканей промежности показало овальную структуру размерами 13×8,7×12 мм (объем 0,64 см³) с четко очерченными границами, соответствующую яичку, в верхней трети левого пахового канала. В правой паховой области яичко не визуализировалось. УЗИ органов малого таза показало антевертированную, антефлексированную матку.

Результаты УЗИ почек и мочевого пузыря были в норме. Генитоскопия выявила проходимость проксимальной части уретры, а на расстоянии 1,5 см от наружного отверстия была обнаружена трубчатая структура, позволяющая пройти в полость, напоминающую влагалище, дно которого, по-видимому, имело рудиментарную шейку матки. Цистоскопия показала нормальный мочевой пузырь, ортотопические устья мочеточников и нормальную слизистую оболочку мочевого пузыря.

Диагностическая лапароскопия показала рудиментарные семенные канатики, входящие в оба паховых кольца. Идентифицировать семявыносящие протоки не удалось. Также была визуализирована рудиментарная матка. При двусторонней паховой эксплорации был обнаружен правый семенной канатик, а также фиброзная полоса, замещающая яичко. Незрелое левое яичко располагалось в верхней трети пахового канала. Была выполнена двусторонняя орхиэктомия. Патологическое исследование выявило фиброжировую ткань в области правой гонады, гипотрофию левого яичка, при этом не было обнаружено новообразований (рис. 2).

Рис. 2. Операционные фото. A, B) Рудиментарные правый и левый семенные канатики, входящие в оба паховых отверстия; семявыносящие протоки не обнаружены (стрелка); C, D) Рудиментарная матка (стрелка). E) Правый семенной канатик и наличие фиброзной полосы, замещающей яичко; F) Гипотрофированное левое яичко

Постановка диагноза была задержана, поскольку при предыдущих обследованиях ребенок не проходил специализированное обследование. Кроме того, он родился во время пандемии COVID-19, что еще больше задержало диагностику и лечение. Первоначальные обследования выявили только гипоспадию полового члена, без нарушений полового развития. В возрасте 3 лет у ребенка было обнаружено отсутствие яичек в мошонке.

Ввиду сложности случая решения принимались междисциплинарной командой с участием детских урологов, эндокринологов, генетиков, психологов, психиатров и соцработников. Учитывалось наличие Y-хромосомы в кариотипе ребенка, наличие неопустившихся яичек, гипотрофия левой гонады и отсутствие правой, жизнеспособность будущей эндокринной функции гонад, а также оценка внешнего вида половых органов и социального поведения пациента.

Родители подтвердили свое намерение продолжать воспитывать пациента как мальчика ввиду его социального поведения и фенотипических особенностей. Поэтому было рассмотрено проведение уретропластики в течение следующих 6 месяцев и последующая установка протеза яичка в подростковом возрасте.

Обсуждение​

Среди нарушений полового развития (НПР) смешанная гонадальная дисгенезия (СГД) представляет собой сложную проблему, требующую своевременного и индивидуального подхода к лечению. Дифдиагностика с другими НПР имеет важное значение из-за широкого спектра фенотипических проявлений и множества определений.

Из-за мозаицизма СГД может быть ошибочно принят за синдром Тернера (45,X/46,XY) или за другие состояния, проявляющиеся неоднозначными гениталиями, такие как врожденная гиперплазия надпочечников и овотестикулярный синдром. У представленного ребенка гормональный профиль был в норме, визуализация не выявила аномалий надпочечников, а гистопатологический анализ не обнаружил ткани яичников, что исключает другие синдромы.

Лапароскопия играет важную роль в диагностике, поскольку позволяет выявить мюллеровы структуры и исключить другие заболевания, такие как мужской псевдогермафродитизм, при котором присутствуют структуры, происходящие из вольфовых протоков, и отсутствуют мюллеровы элементы. У описанного ребенка были обнаружены матка и рудиментарные фаллопиевы трубы, а гистопатологический анализ гонад показал отсутствие семявыносящих протоков и придатков.

Наиболее частым хромосомным мозаицизмом у пациентов с СГД является 45,X/46,XY. Однако может наблюдаться расхождение до 30% между кариотипом, полученным из периферической крови, и кариотипом, обнаруженным при биопсии гонад. Поэтому при наличии диагностической неопределенности рекомендуется проводить гибридизацию in situ на биоптате для уточнения кариотипа. Кариотип представленного ребенка соответствовал мозаицизму, часто описываемому в международной литературе.

Риск развития злокачественных новообразований яичка у пациентов связан с наличием Y-хромосомы. Международные отчеты указывают на риск развития герминогенных опухолей с частотой 15–35%, при этом гонадобластома является наиболее распространенным новообразованием в этой группе. Дополнительные факторы, которые следует учитывать, включают возраст на момент постановки диагноза и локализацию гонад вне мошонки. 

В ряде отчетов рекомендуется профилактическая гонадэктомия; однако каждый случай должен рассматриваться индивидуально в тесном сотрудничестве с родителями и под руководством междисциплинарной команды. Например, в случае, описанном Барборой и др., было принято решение воспитывать пациентку как девочку, выполнить двустороннюю лапароскопическую гонадэктомию и начать эстрогенную терапию для индукции полового созревания.

Биопсия и орхипексия являются признанными хирургическими методами лечения у отдельных пациентов; однако в описанном случае они были нецелесообразны. Левое яичко имело признаки выраженной дисгенезии, тонкий семенной канатик, не было семявыносящего протока и придатка, а также неблагоприятная локализация в верхней паховой области. Кроме того, наличие Y-хромосомы в кариотипе повышает риск злокачественной трансформации. Поэтому функциональная жизнеспособность гонады была сочтена крайне маловероятной.

Коррекция гипоспадии была запланирована на более поздний этап. Такой подход позволяет четко определить пол будущего ребенка до проведения какой-либо окончательной реконструктивной операции, облегчает выбор наиболее подходящей хирургической техники и гарантирует проведение всего одного вмешательства.

Источник

Аменорея и гонадобластома

Аменорея и гонадобластома

Девушка, 21 год, обратилась к гинекологу в связи с первичной аменореей и желанием иметь ребенка. Пациентка была незамужем, не рожала. Ее рост и вес составляли 146 см и 67 кг (ИМТ 31,3 кг/м²) соответственно.

В анамнезе: тимпанопластика по поводу среднего отита в возрасте 7, 9, 10 и 11 лет. Наследственный анамнез: у деда пациентки был рак легких, у дяди — рак пищевода. В семейном анамнезе отсутствовали гинекологические проблемы, низкий рост или родственные браки.

Трансабдоминальное УЗИ выявило гипоплазию матки, что привело к подозрению на синдром Тернера. У пациентки наблюдались вальгусная деформация локтевого сустава и шея с перепонками, при этом наружные половые органы были женского типа.

Трансректальное УЗИ выявило матку длиной 30 мм и нечеткие придатки (рис. 1А). КТ с в/в контрастированием не выявила отклонений в сердечно-сосудистой системе, почках. МРТ с в/в контрастированием выявила матку длиной 30 мм, истончение влагалища и отсутствие структур в области таза или паховой области, которые можно было бы считать гонадами (рис. 1В, С).

Результаты анализа крови: эстрадиол, ≤5,0 пг/мл (нормальный диапазон: 13-70 пг/мл); лютеинизирующий гормон, 25,5 мМЕ/мл (нормальный диапазон: 1,8-7,0 мМЕ/мл); и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), 98,4 мМЕ/мл (нормальный диапазон: 5,2-14,4 мМЕ/мл).

Хромосомное исследование периферической крови пациентки методом G-полос: кариотип 45,X [8]/46,XY [22] (45,X: 8 клеток, 46,XY: 22 клетки; рис. 2).

Таким образом, пациентке был поставлен диагноз 45,X/46,XY СГД.

Была начата терапия Кауфмана для индукции менструации и поддержания костной массы. Поскольку пациентка хотела иметь ребенка, ей была предоставлена консультация репродуктолога. Пациентка и ее семья, включая партнера, были проинформированы о трудностях зачатия с использованием собственных ооцитов, повышенном риске развития злокачественного новообразования.

Пациентка согласилась на профилактическую гонадэктомию. Визуализационные исследования не выявили новообразований, и ей была выполнена лапароскопическая операция.

Хирургические данные показали гипоплазию матки с белыми образованиями и кальцификатами слева (1,5 см), а также шнуровидное образование справа (1,5 см), которое было расценено как гонада. Широкая брыжейка была рассечена вдоль круглой связки матки в направлении внутреннего пахового канала, расширена до места пересечения круглой связки матки и нижней брюшной артерии. После подтверждения отсутствия явного образования была выполнена двусторонняя гонадэктомия (рис 3А-D).

Результаты цитологического исследования асцитической жидкости были отрицательны. Гистопатологическое исследование ткани левой гонады выявило незрелые опухолевые клетки, растущие в многочисленных мелких очагах. Они имели бледные спорангии, наблюдалась ядерная атипия и митоз. Также было выявлено несколько крупных, слабо ацидофильных, спороассоциированных клеток Сертоли, растущих в опухолевой ткани (рис. 4А, В).

Все изображения срезов, окрашенных гематоксилином и эозином, были получены с помощью универсального флуоресцентного микроскопа. В правой гонаде была выявлена нормальная ткань яичника и фаллопиевой трубы.

Пациентке был поставлен диагноз гонадобластома, pT1aN0M0. Дополнительная послеоперационная системная химиотерапия не проводилась. У пациентки не наблюдалось рецидивов, и она непрерывно получала терапию Кауфмана, которая включала Эстрана Тапес (0,72 мг) каждые 2 дня и Провера (5 мг) в течение 10 дней во второй половине запланированного менструального цикла, для стимуляции развития матки, а также предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний и потери плотности костной ткани.

Рисунок 1. Результаты визуализационных исследований. (A) Трансректальное ультразвуковое исследование. Размер матки 3 см (стрелка). (B) Магнитно-резонансная томография тазовой области с контрастным усилением (сагиттальный вид). Матка гипопластична (стрелка). (C) Магнитно-резонансная томография тазовой области с контрастным усилением (аксиальный вид). Матка гипопластична (стрелка), в области таза и паховой области отсутствуют структуры, которые можно было бы считать гонадами

Рисунок 2. Хромосомный анализ (метод G-полос) лимфоцитов периферической крови, демонстрирующий мозаику 45,X/46,XY (A: 45,X 8 клеток, B: 46,XY 22 клетки)

Рис. 3. Лапароскопическая операция. (A) Левая гонада размером с кончик мизинца и имеет кальцификацию (стрелка). (B) Правая гонада имеет шнуровидную структуру (стрелка). (C) Паховый канал вскрыт, и подтверждено отсутствие новообразований (стрелка). (D) После двусторонней гонадэктомии матка гипопластична (стрелка)

Рис. 4. Гистопатологическое исследование ткани левой гонады. (A) Опухоль, демонстрирующая незрелые опухолевые клетки, растущие в многочисленных мелких очагах (окрашивание гематоксилином и эозином, увеличение 40x). (B) Опухолевые клетки имеют светлые спорангии с атипичным рисунком деления (окрашивание гематоксилином и эозином, увеличение 400x). H&E — гематоксилин и эозин

Для оценки гонадального мозаицизма у пациентки клетки, полученные из удаленных гонад, культивировали в течение 12 дней (рис. 5А-D). Хромосомное тестирование (методом G-полос) проводили с использованием 60 клеток из этой первичной культуры. Полученные кариотипы были 45,X [23]/46,XY [37] в клетках левой гонады; и 45,X [38]/46,XY [22] в клетках правой гонады (табл. 1). Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) проводилась в соответствии с протоколом производителя (Abbott Molecular Inc., 1300 East Touhy Avenue Des Plaines, IL, USA) на некультивированной ткани, фиксированной раствором Карнуа, с использованием набора многоцветных ДНК-зондов AneuVysion. FISH проводилась на 100 некультивированных клетках, полученных из гонад, с использованием зондов CEP-Y (Spectrum Orange), CEP-X (Spectrum Green) и CEP-18 (Spectrum Aqua). Эти зонды гибридизовались с центромерным регионом Y-хромосомы (Yp11.1-q11.1), X-хромосомы (Xp11.1-q11.1) и хромосомы 18 (18p11.1-q11.1) соответственно (рис. 6). Кариоти...